乳腺癌抗体治疗格局：单抗/双抗/ADC百花齐放！

据国际癌症研究协会统计，2020年全球有约685000人死于乳腺癌，在女性相关癌症死亡中，乳腺癌约占15.5%。并且在2020年全球有约230万人确诊乳腺癌，已经超过肺癌成为女性健康的头号杀手。

目前获批的或者进入临床的用于治疗乳腺癌的抗体可以分为三大类：

1）靶向肿瘤表面抗原的裸抗

这类抗体主要是通过结合肿瘤表面的HER2或者其它抗原从而阻断肿瘤细胞生长的相关信号通路，从而抑制肿瘤的生长，或者是通过抗体介导的ADCC等作用对肿瘤细胞进行杀伤；

2）抗体偶联药物

这类抗体也是靶向肿瘤细胞表面的抗原，但是抗体上偶联小分子毒物或者放射性药物，抗体与肿瘤细胞表面的抗原结合后通过内吞进入肿瘤细胞，并通过溶酶体或者酶释放小分子毒物或者放射性药物，从而对肿瘤细胞进行杀伤；

3）以PD-1和PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制性抗体

这些抗体通过抑制对免疫系统有抑制性的PD-1或者PD-L1，进而激发机体免疫系统的免疫反应，最终通过免疫系统对肿瘤细胞进行杀伤或者抑制。

HER2在15-20%的乳腺癌病人中有表达，因此该靶点为乳腺癌治疗较为理想的靶点，目前已经有两个靶向HER2的单克隆抗体（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）获批上市用于治疗乳腺癌，这两个抗体分别靶向HER2的第四和第二结构域。

同时目前也有多个针对HER2的抗体正在临床评估中，如Margetuximab，MCLA128和ZW25。

Margetuximab是靶向HER2第四结构域的单克隆抗体，与曲妥珠单抗（Trastuzumab）不同，该抗体对Fc进行改造（F243L/R292P/Y300L/L235V/P396L），增强抗体对CD16A的结合能力，从而增加抗体介导的ADCC效应，同时该抗体降低了对CD32B的亲合力，以此增强增机体的免疫反应 。该药于2020年12月已经被FDA获批，用于联合化疗治疗成人转移性HER2阳性乳腺癌。

MCLA 128是靶向HER2和HER3的双特异抗体，抗体结合HER3后，抗可以阻断NRG1蛋白与HER3的结合；即使在NRG1高蛋白水平下也能阻断HER2/HER3二聚化；因此可以阻断HER2/HER3下游信号的激活，进而抑制肿瘤细胞的生长。另外，该抗体对Fc进行改造，增强抗体介导的ADCC效应，进一步增强对肿瘤细胞的杀伤。目前该抗体位于1/2临床实验。

ZW25是基于Zymeworks的AzymetricTM平台开发的双特异性抗体，其可以同时结合HER2的两个非重叠表位（第二结构域和第四结构域），称为双互补位结合。这种独特的设计产生多种作用机制，包括双重HER2信号阻断，增加抗体的内吞从而增加HER2蛋白从细胞表面的结合和去除，以及有效的效应功能。 目前该抗体处于临床2期，在国内由百济神州引进。

除了HER2靶点外，目前还有其它靶点也正在开发用于治疗乳腺癌，如VEGF，PRLR（催乳素受体），Pobo1受体等。

贝伐珠单抗（Bevacizumab）为靶向VEGF的单克隆抗体，其于2004年被FDA批准用于治疗结直肠癌，该抗体主要是结合VEGF阻碍肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长。在临床实验中，该抗体用于治疗HER2阴性的乳腺癌，但是临床结果表明，其无法显著的延长病人的存活率。

LFA102：是一个PRLR的人源化单克隆抗体，其主要是结合催乳素受体的膜外结构域。PRLR是I类细胞因子受体，其与 PRL，GH或者PL结合后会激活下游Jak/Stat, PI3-kinase/AKT 和MAPK 信号通路，从而导致肿瘤细胞的增值。LFA102结合PRLR后抑制PRL，GH或者PL的结合从而抑制肿瘤的增值，并且通过抗体的ADCC效应进一步对肿瘤细胞进行杀伤。

R5是靶向Robo1受体的单克隆抗体。Robo1属于免疫球蛋白Ig超基因家族，为跨膜信号传导蛋白，其为Slit2研究最清楚的受体。Slit2/ Robo1信号通路参与血管生成调控，并且在肿瘤血管生成和淋巴管生成方面发挥重要作用。

与裸抗相比，ADC领域用于治疗乳腺癌的靶点更加丰富。

除了HER2外还有非转移性糖蛋白（glycoprotein non-metastatic），滋养细胞表面蛋白（trophoblast cell surface antigen），CA6（唾液酸化的MUC1），LIV-1（一种多次跨膜蛋白），PTK7（蛋白酪氨酸激酶7），LAMP-1（溶酶体表面相关蛋白），P-cadherin（一种细胞膜表面糖蛋白）和ephrinA4（PTKs家族一员）。

目前已经有两个靶向HER2的ADC药物获得FDA批准上市-- TDM-1和DS-8201a。

是曲妥珠单抗，小分子细胞毒素DM1是一种微管抑制剂。TDM1靶向HER2受体的第四结构域，通过受体介导的内化和随后的溶酶体降解，导致细胞内释放含有DM1的细胞毒性分解代谢产物。DM1与微管蛋白的结合破坏细胞内的微管网络，导致细胞周期阻滞和凋亡细胞死亡。

2013年FDA批准TDM1用于以前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷单独或联合治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗；2019年FDA批准TDM1用于接受紫杉烷和曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留的侵袭性疾病的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。MEDI-4276, XMT-1522和ARX788与TDM1类似，都是靶向HER２其携带微管抑制剂的ADC药物，目前都处于临床评价中。

由人源化HER2单克隆抗体曲妥珠单抗通过肽基连接体偶联一种新型拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物上（DX-8951衍生物DXd）构建而成。其通过曲妥珠单抗与肿瘤细胞表面的HER2结合，并通过HER2介导的内吞进入肿瘤细胞，被胞内的溶酶体吞噬。随后，溶酶体酶切断多肽连接子，释放出负载的DXd，抑制拓扑异构酶I的活性，进而引发DNA损伤和细胞凋亡，发挥有效的抗肿瘤作用。

Sacituzumab govitecan

是靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成的ADC药物，其于2020年4月被FDA批准用于治疗既往已接受至少2种疗法的转移性三阴性乳腺癌（TNBC），这是首款获得FDA批准治疗转移性三阴性乳腺患者的靶向TROP-2的抗体偶联药物。

TROP-2是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，其在正常组织中的表达量很低，在多种恶性肿瘤中过表达。它主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。TROP2也可以与Wnt信号级联中的β-连环蛋白相互作用，并对细胞核癌基因的转录、细胞的增殖起作用。

是靶向CA6（肿瘤相关糖基化的MUC-1）的一种ADC药物，由结合CA6的huDS6抗体连接DM4（Maytansine衍生的微管抑制剂）构成。在有114个病人参加的一期临床实验中，第一天和第八天给药190 和90 mg/m2剂量组有60%的病人出现肿瘤消退；在为150 和 120 mg/m2给药剂量，每两周给药组中，有35%的病人出现肿瘤消退。

除了以上介绍的ADC药物，目前还有很多针对乳腺癌的不同靶点的ADC药物处于临床实验中，这里不再一一详细介绍，具体信息见下表。

PD-1（CD279）是CD28家族的一员，其主要起免疫抑制作用并且在肿瘤细胞的免疫逃逸中扮演重要作用。

PD-1表达在多种免疫细胞上，包括NKT细胞，B细胞和DC细胞。PD-1与其配体PD-L1（CD274/B7-H1）的相互作用可以抑制T淋巴细胞的增值和存活，并且可以促进肿瘤微环境中T细胞的程序性死亡。因子抑制PD-1或者PD-L1可以有效的激起机体的免疫反应并通过免疫系统对肿瘤细胞进行抑制或者杀伤。

目前已经有多款PD-1和PD-L1相关抗体获批上市，它们在不同的适应症也取得了较好的疗效，它们在乳腺癌中的研究进展及疗效如下表所示。

抗体技术的发展给乳腺癌的治疗带来了巨大成功，目前主要有三类与抗体相关的药物正在临床探索中用于治疗乳腺癌。

• 第一类是以肿瘤表面抗原为靶点的抗体，包括单克隆抗体如已经获批上市的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，和双特异抗如靶向Her2和Her3的MCLA128和靶向Her2不同结构域的ZW25；

• 第二类是靶向肿瘤细胞表面抗原的ADC药物，目前已经有三个ADC药物获批上市用于治疗乳腺癌，其中两个靶向Her2（TDM-1和DS-8201a），一个靶向TROP-2（Sacituzumabgovitecan），而且还有多个靶向其它靶点的ADC药物正在临床评估中，如CA6，LIV-1，PTK7，LAMP-1，P-cadherin和ephrin A4等；

• 第三类是以激活机体免疫系统为目的的抗体，PD-1或者PD-L1，这些抗体通过激活免疫系统，利用免疫相关细胞对肿瘤细胞进行杀伤。

当然，除了上述抗体单药治疗乳腺癌外，目前还有多种联合用药的方案正在探索中，包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与小分子药物的联合治疗，PD-1抗体与紫杉醇等药物的联合治疗等。

因此，抗体在乳腺癌领域的治疗可谓是百花齐放！我们也希望越来越多的治疗方案问世，给乳腺癌患者带来福音！

参考文献