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Science：二硝基酚在动物模型中成功逆转2型糖尿病和脂肪肝

2015-05-29 Gerald I. Shulman 等 MedSci原创

糖尿病脂肪肝
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耶鲁大学研究人员开发了一种控释口服药物，可以用来治疗2型糖尿病和脂肪肝，在大鼠模型已经获得了成功。研究结果发表于Science杂志上。基于早期的研究结果，耶鲁大学医学院Gerald I. Shulman博士领衔的研究团队试图在动物模型，观察一种70年前用于减重的药物--线粒体质子载体2,4-二硝基酚(DNP)是否能够安全治疗NAFLD/NASH和2型糖尿病。早期研究结果显示，DNP相关的药物毒性与

耶鲁大学研究人员开发了一种控释口服药物，可以用来治疗2型糖尿病和脂肪肝，在大鼠模型已经获得了成功。研究结果发表于Science杂志上。

基于早期的研究结果，耶鲁大学医学院Gerald I. Shulman博士领衔的研究团队试图在动物模型，观察一种70年前用于减重的药物--线粒体质子载体2,4-二硝基酚(DNP)是否能够安全治疗NAFLD/NASH和2型糖尿病。

早期研究结果显示，DNP相关的药物毒性与其血浆浓度相关，当血药浓度高于100倍而未达毒性水平时，可以有效减少肝脏脂肪和肝脏炎症。但是，在人体尚未进行毒性试验研究。

Shulman博士说：“该药物低剂量(高于100倍而低于毒性水平)胃内注入NAFLD模型，除可以逆转脂肪肝外，还可以显著降低血糖、甘油三酯和胰岛素浓度和2型糖尿病。”

随后，Shulman和其团队成员开发了DNP的新的口服、控释片--CRMP，每日服用一次即可维持血药浓度超过100倍而低于毒性水平。CRMP治疗大鼠NAFLD和2型糖尿病模型，获得了相似的结果，逆转了脂肪肝、胰岛素耐受和高血糖;在NASH模型治疗中，CRMP也可逆转肝脏炎症和肝纤维化。同时，研究证明CRMP无不良反应。

Shulman表示，鉴于在NAFLD/NASH和2型糖尿病动物模型中获得的这些有价值的结果，他们将进行临床前安全性研究，以最终将该药物应用于临床。

原始出处：

Perry RJ, Zhang D, Zhang XM, Boyer JL, Shulman GI.

Controlled-release mitochondrial protonophore reverses diabetes and steatohepatitis in rats.Science.2015 Mar 13;347(6227):1253-6.


小知识：2,4-二硝基酚(DNP)


毒性：吸入、吞入或接触皮肤时有毒害，并有蓄积性危害。

贮存方法：密封于阴凉避光处保存。

主要用途：有机合成、染料、炸药。


应用：据F.A.Lipmann一派阐明（1948—1950），它的作用是使氧化和磷酸化脱偶联。一旦以10－4M浓度给予线粒体，就会发生脱偶联作用，氧吸收增大，P∶O比下降，如果进一步给予高浓度，也会妨碍氧的吸收。DNP作为解偶联剂的作用机理是：DNP对电子的传递没有抑制作用，但是它能消除产生ATP合成所需的质子推动力。因为DNP是一种亲脂的弱酸性化合物，它能以中性的质子状态穿过线粒体脂质双分子层的内膜。当存在跨膜的质子梯度时，它在膜的酸性侧结合质子，成为一种中性的不带电荷的状态，通过扩散穿过膜，并在膜的碱性侧释放出质子，从而瓦解跨膜的质子梯度。这里，DNP起到了一个离子载体的作用。以具有强的亲电子基团（NO2－）为特征，在为卤素置换的苯酚中，则有这种更强效的物质。


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    2015-05-29 sumer

    在应用于人体时，一定要结合基因多态性，否则容易出现严重副作用，

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