内皮细胞衰老通过调节PDGFB的表达介导缺氧引起肺动脉的重塑
2022-10-13 刘少飞 MedSci原创
细胞衰老有助于衰老和与PH相关的肺部疾病，并与PH的进展有关。然而，细胞衰老控制PH的血管重塑的机制还不完全清楚。
肺动脉高压（PH）是一种心肺疾病，其特点是PA压力持续升高，导致右心衰竭和最终死亡。远端PAs的重塑是PH的一个关键特征，涉及到PASMCs向正常非肌肉化的远端PAs的明显聚集，这使PAs变窄和阻塞，增加了PA的压力。ECs分泌血管内分泌因子并调节各种生理功能。PAEC信号的中断和血管内分泌因子的分泌功能失调刺激PASMC增殖和向远端PAs聚集，突出了EC功能失调是PH病理学的一个关键因素。
研究目的：
细胞衰老有助于衰老和与PH相关的肺部疾病，并与PH的进展有关。然而，细胞衰老控制PH的血管重塑的机制还不完全清楚。
研究结果：
与健康人相比，从特发性肺动脉高压（IPAH）患者中分离出来的PA内皮细胞（ECs）的衰老标志物p16INK4A和衰老相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）的活性水平更高。在塔莫西芬诱导后，缺氧引起的α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）阳性细胞向PAs的积累在p16fl/fl-Cdh5(PAC)-CreERT2（p16iΔEC）小鼠中减弱。我们曾报道，内皮细胞TWIST1通过增加血小板衍生的生长因子（PDGFB）的表达来介导缺氧引起的血管重塑。对IPAH患者肺部或缺氧诱导的小鼠肺部ECs进行转录组分析，发现衰老相关基因表达的改变以及它们与TWIST1的相互作用。敲除p16INK4A可减弱IPAH患者的PAECs或缺氧处理的小鼠肺部PDGFB和TWIST1的表达，并抑制αSMA阳性细胞向植入小鼠肺部的凝胶中的ECs的积累。低氧处理的小鼠肺部EC衍生的外泌体在体外和植入小鼠肺部的凝胶中刺激PASMCs的DNA合成和迁移，而p16iΔEC小鼠肺部EC衍生的外泌体抑制了这些作用。这些结果表明，内皮细胞衰老调节TWIST1-PDGFB信号传导，并控制PH的血管重塑。
总之，研究已经证明，内皮细胞的衰老增加了TWIST1和PDGFB的表达，并介导了PH病理学。敲除ECs中的p16INK4A可以减弱IPAH患者PAECs或缺氧处理的小鼠肺中PDGFB和TWIST1的水平，并抑制小鼠肺中αSMA阳性细胞向PAs的积累。这些发现表明，对内皮细胞衰老的调控将导致开发更好的PH管理策略。
参考文献：
Kyi P, Hendee K, Hunyenyiwa T, Matus K, Mammoto T, Mammoto A. Endothelial senescence mediates hypoxia-induced vascular remodeling by modulating PDGFB expression. Front Med (Lausanne). 2022 Sep 20;9:908639. doi: 10.3389/fmed.2022.908639. PMID: 36203755; PMCID: PMC9530050.
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