氯硝西泮治疗失眠的五大风险提示

苯二氮䓬类药物（benzodiazepines，以下简称“苯二氮䓬”）常用于治疗焦虑、失眠、疼痛，或作为麻醉剂及抗癫痫药。此类药物由于存在成瘾潜力，可能损害认知，升高痴呆及跌倒的发生风险，且未能在前瞻性研究中展示出超过4周的疗效，故一般不建议长期使用。

由于具有镇静助眠效应，苯二氮䓬类药物常用于改善睡眠，但只有氟西泮、三唑仑、替马西泮等部分药物真正拥有治疗失眠的适应证。氯硝西泮于1964年申请专利，1975年在美国上市。氯硝西泮属于强效苯二氮䓬，效价约为地西泮的20倍；半衰期19-60小时，血药浓度1-8小时达峰，作用可持续6-12小时，较其他抗焦虑的强效苯二氮䓬（如阿普唑仑）更长。氯硝西泮的另一个不同寻常之处在于，该药具有5-HT能效应。氯硝西泮也常用于治疗睡眠相关问题，尤其是REM睡眠行为障碍，可减少这些患者的攻击行为。过去的失眠障碍指南专门强调了氯硝西泮针对失眠的疗效，前提是患者的症状表现与氯硝西泮“既强效，又长效”的作用特点相吻合。

氯硝西泮也具有各种各种的副作用，如运动功能损害及精神症状，尤其是长期使用时。最突出的急性副作用是精神运动性损害，尤其是老年人——这一人群往往已经存在运动及共济能力的下降。与其他苯二氮䓬不同，氯硝西泮较少导致遗忘；作为对比，咪达唑仑则较容易导致顺行性遗忘。与其他苯二氮䓬类似的是，氯硝西泮也可能导致反常脱抑制；攻击性升高，敌意，兴奋；缺乏社会约束。

风险1：影响认知判断

研究发现使用氯硝西泮治疗失眠后，患者在执行功能导向任务中的表现有所恶化。同时考虑到认知运动功能损害及次日的残留效应等，即便氯硝西泮看上去可有效治疗REM睡眠行为障碍及失眠症状，该药用作一种助眠药的证据其实并不充分；大部分情况下，特别是从事高风险职业与活动的失眠，并不将氯硝西泮及其他苯二氮䓬类药物作为睡眠诱导剂。

风险2：依赖与成瘾

如果使用苯二氮䓬治疗失眠，应限制在短期使用，理论上连续用药4周即应停药。此举不仅是出于依赖风险的考虑：苯二氮䓬可改变睡眠模式，还可能恶化原有睡眠障碍，尤其是在长期使用时。长期使用氯硝西泮与睡眠质量不佳相关，并可能引发脑电图的相应改变，如所谓“GABA-苯二氮䓬信号”（GABA-benzodiazepine signature），但停药后睡眠结构的改变或可逆。长期使用苯二氮䓬可能导致疗效的耐受，助眠效应不如从前。由于睡眠药物多数长期服用会有药物依赖及停药反弹，原则上使用最低有效剂量､间断给药（每周2~4次）､短期用药（常规用药不超过3~4周）､减药缓慢和逐渐停药（每天减掉原药的25%）｡

风险3：增加阻塞性呼吸暂停

苯二氮䓬可能恶化阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，机制为肌张力及机体对低氧血症反应的下降。睡眠呼吸暂停在人群中相当常见，数据显示比例约为32.9%。研究显示，氯硝西泮似乎可以减少中枢性睡眠呼吸暂停事件，但同时会增加阻塞性呼吸暂停事件。使用氯硝西泮治疗REM睡眠行为障碍时，也应考虑到该药恶化呼吸暂停的风险。

风险4：陷入多重物质滥用

一些患者会自行使用氯硝西泮以对抗其他药物的副作用。例如，可卡因及MDMA常导致显著的睡眠及心境紊乱，而氯硝西泮则可改善这些副作用。这样一来，患者可能陷入多重物质滥用的泥淖中。

风险5：跌倒摔伤

氯硝西泮是目前半衰期最长的安眠药，其半衰期期长达十几个小时，所以用后第二天有很严重的宿醉样共济运动失调反应及肌松的作用，服药后很容易出现肌肉松弛的跌倒、摔伤致骨折或颅脑外伤，特别对对于老年人来说，这个药一定要注意慎用或者是禁用。

参考文献：Dokkedal-Silva V, et al. Clonazepam: Indications, Side Effects, and Potential for Nonmedical Use. Harv Rev Psychiatry. 2019 Sep/Oct;27(5):279-289.