Lancet Respirat Med：长期应用ASK1抑制剂Selonsertib是否可降低PAH患者的肺血管阻力？
2021-08-21 Nebula MedSci原创
预临床实验表明，氧化应激和ASK1活性增强可能在肺动脉高压 (PAH) 的病理过程中起重要作用，那长期应用ASK1抑制剂Selonsertib是否可降低PAH患者的肺血管阻力？
从人肺组织和临床前模型中获得的数据表明，氧化应激和细胞凋亡信号调节激酶 1 (ASK1) 活性增强可能在肺动脉高压 (PAH) 的病理过程中起重要作用。本研究的目的是确定 ASK1 抑制剂 Selonsertib 与安慰剂相比在 PAH 患者中的疗效、安全性和耐受性。
这是一项在多个国家的46个中心开展随机、双盲、安慰剂为对照的2期试验，招募了18-75岁的确诊的特发性或遗传性PAH，或与结缔组织病、药物或毒素、人类免疫缺陷病毒或修复的先天性心脏缺陷相关的 PAH患者。受试患者被1:1:1:1随机分至4组，接受安慰剂或2 mg、6 mg 或 18 mg的Selonsertib（每日口服）。主要终点是24周时肺血管阻力的变化。
2014年12月3日-2015年11月13日，共招募了151位患者，其中150位接受了Selonsertib或安慰剂，134位（89%）完成了24周的研究治疗；所有人都在接受背景 PAH 治疗（138位[92%]在接受联合治疗）。90位（60%）患者肺功能II级，60位（40%）肺功能III级。基线平均肺血管阻力为772 (SD 334) dyn·s/cm5。
24周时各组肺血管动力的各参数的变化
24周时，安慰剂组、2 mg Selonsertib组、6 mg Selonsertib组和18 mg Selonsertib组的平均肺血管阻力变化分别是6.0 dyn·s/cm5 (SD 28.0; n=31)、35.0 (35.4) dyn·s/cm5 (n=35; 与安慰剂相比 p=0.21)、-28.0 (30.2) dyn·s/cm5 (n=34; 与安慰剂相比 p=0·27)和-21.0 (37.9) dyn·s/cm5 (n=36; 与安慰剂相比 p=0.60)。
不良反应事件
Selonsertib组最常见的不良反应事件有头疼（17例[15%]）、怪梦（8[7%]）、恶心（7[6%]）和腹泻（7[6%]）；安慰剂最常见的不良反应事件有头疼（6[16%]）、恶心（5[14%]）和腹泻（2[5%]）。113位采用Selonsertib治疗的患者中有23位（20%）报告了严重不良反应事件，接受安慰剂的37位患者中有7位（19%）。
总之，连续24周应用Selonsertib（1/日）并不能显著显著降低PAH患者的肺血管阻力或改善临床情况，但安全性和耐受性良好。
原始出处：
Stephan Rosenkranz, et al. Selonsertib in adults with pulmonary arterial hypertension (ARROW): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Respiratory Medicine. August 21, 2021. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00032-1
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