Mol. Cancer：免疫相关基因的胚系多态性决定了肺癌患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的持久反应

背景：肺癌是最常见的癌症之一，也是全球癌症死亡的主要原因之一。对肺癌，特别是非小细胞肺癌（NSCLC）突变景观的广泛研究揭示了特定突变的存在，其中许多突变已成为治疗靶点或生物标志物，预测过去十年对治疗的反应。NSCLC中最著名的可靶向突变是EGFR基因突变，ALK融合，ROS1融合，MET 14外显子跳跃突变以及BRAF基因中的p.（Val600Glu）突变和KRAS基因中的p.（Gly12Cys）突变。其他基因突变，如KEAP1，STK11或TP53，已被描述为免疫治疗反应的生物标志物。

在针对这些特定分子改变的疗法中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经使用了近20年。虽然第三代EGFR TKIs（如奥希替尼）已被批准作为转移性NSCLC的一线治疗药物，但第一代和第二代EGFR TKI仍在使用中。尽管这些靶向治疗在EGFR突变肿瘤患者中的总体疗效良好，但一些患者对EGFR TKI治疗没有持久的反应。目前有研究已经描述了对EGFR TKI耐药的一些机制，包括EGFR基因中p.（Thr790Met）突变的出现，赋予对第一代和第二代抑制剂的抗性，以及EGFR p.（Cys797Ser）突变，它赋予对第三代TKI的耐药性。然而，持久治疗反应的可靠标志物仍然难以捉摸。迄今为止，文献中仅描述了两种预测标志物：EGFR基因的致敏突变和CDK4 / 6扩增，这两种标志物都不是持久治疗反应的标志物。

单核苷酸多态性（SNPs）是在所有个体中发现的常见遗传变异。虽然大多数SNP是中性的，不会影响蛋白质功能，但有些会影响蛋白质活性。例如，DPYD基因中的SNP与5-氟尿嘧啶的毒性有关。全基因组研究已经确定了许多SNP，这些SNP似乎与对不同疾病或紊乱的易感性有关。

在这项研究中对135例已知EGFR突变状态的肺癌（79例野生型EGFR肿瘤和56例EGFR突变肿瘤）进行了全外显子组测序，以确定某些变异是否会影响EGFR突变肿瘤患者对治疗的反应持久性。

方法：该研究对参与ALCAPONE试验的135名癌症患者（79名EGFR野生型（WT）患者，56名EGFR突变型肿瘤患者）的肿瘤外显子进行了测序（通过下一代测序对肺癌进行基因组分析以进行个性化治疗）。

结果：与EGFR-WT肿瘤或参考人群相比，一些胚系多态性在EGFR突变亚群中富集。然而，最有趣的观察结果是免疫相关基因中的一些胚系SNPs对EGFR-TKI治疗的存活率的负面影响。事实上，HLA-DRB5基因中三个特定SNPs之一的存在与EGFR-TKI的PFS降低有关。此外，KIR3DL1和KIR3DL2基因中的一些SNPs与EGFR突变肿瘤患者的无进展和总生存率的降低有关。

结论：研究数据表明，免疫细胞表达的基因中的SNPs可能会影响对靶向治疗的反应，如EGFR-TKIs。这表明这些细胞的影响可能不仅限于调节对免疫疗法的反应。需要进一步的研究来确定这种影响的确切机制，并确定相关的预测和预后标志物，以改进治疗方法，从而改善癌症患者的预后。

原始出处：

Dalens L, et al. 2023. Durable response of lung carcinoma patients to EGFR tyrosine kinase inhibitors is determined by germline polymorphisms in some immune-related genes. Molecular Cancer 22:120.