柳叶刀重磅综述：成人肥胖症的现代医学疗法

肥胖管理的目标是为了保持健康的状态。研究发现持续减重超过10%可以改善许多与肥胖相关的并发症(例如2型糖尿病、高血压、脂肪肝和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等慢性疾病)，以及明显提高患者的生活质量。像所有慢性病一样，减轻肥胖需要一种长期的、多模式的治疗方法，并且要考虑到每个人的治疗目标，以及不同疗法的益处和风险，进行个体化的诊疗。2023年2月9日，国际顶尖杂志《柳叶刀》发表了一篇题为“Contemporary medical, device, and surgical therapies for obesity in adults”的重磅综述，总结了在过去的5年里成人肥胖症现代医学疗法的相关进展，为临床医生的肥胖管理提供了针对性的指导，并强调了在该领域治疗决策中的挑战。

生活方式干预措施是肥胖管理的基础，良好的饮食习惯和体育活动在管理体重和健康方面的重要性已经完全明确。对大多数人来说，长期保持减重效果是一项巨大的挑战。越来越多的人认识到，肥胖是由食欲的中枢失调驱动和维持的，而对负能量平衡的反调节反应可能会促进体重反弹。因此，目前的临床实践指南推荐一种多模式的治疗方法，包括在调整生活方式的前提下，增加减重药物或进行减重手术，亦或两种疗法同时进行，以帮助人们达到和维持足够的减肥效果和治疗目标。

肥胖(BMI≥30 kg/m²)或超重(BMI≥27 kg/m²)且至少有一种与体重相关的疾病(如2型糖尿病、心血管疾病和骨关节炎)的患者进行生活方式的同时应联合使用减重药物。减重药物的使用益处不局限于减肥，还可减轻2型糖尿病及其合并症和心血管的危险因素。随着人们对肥胖危害的认识加强，目前越来越多的减重药物陆续获批并应用于临床，造福广大肥胖人群。

2.1 已经获批的减重药物

减重药物可根据作用机制进行分类：其中奥利司他是通过使胃和胰腺脂肪酶失活，导致体内30-35%的脂肪排出体外。其他减重药物主要通过作用于中枢神经系统通路中的各种神经递质调节食物摄入，来减少饥饿、促进饱腹感、减少食物奖赏等机制达到减重效果。包括芬特明、托吡酯、安非他酮和GLP-1受体激动剂类药物。

2.2 正在研发的减重药物

许多针对其他机制的减重药物正在有条不紊的研究中，包括涉及喂养回路、能量消耗、葡萄糖代谢和脂肪氧化。多肽和具有双激动剂和三重激动剂作用的分子偶联物(例如，将GLP-1与GIP或胰高血糖素受体激动剂结合，或与两者结合)可能是未来最具有减重潜力的治疗药物。如Tirzepatide是一种GLP-1和GIP受体双激动剂，于2022年5月被美国FDA批准用于肥胖型2型糖尿病的治疗。在未来，更多的因素包括基因型、脂肪型、肠型(如微生物组)、肥胖的心理行为特征，可能有助于更全面地实现肥胖的精准治疗。

约5%的严重早发性肥胖是由单基因引起的，这些人群生活方式管理甚至减重手术往往效果不佳，或由于不受控制的过度进食而导致体重大幅反弹，使这部分病人在治疗管理上显得尤为棘手。但近年来出现的新型靶向药物在改变单基因肥胖的管理。第一个重要突破是对先天性瘦素缺乏症患者进行瘦素替代，使体重和食欲恢复正常，恢复内分泌和免疫功能，如重组人瘦素类似物metrelepti；另外一种名为Setmelanotide是用于治疗前脑啡黑细胞促素皮促素、PCSK1或LEPR缺乏症和Bardet-Biedl综合征患者的新型减重药物。

口服水凝胶和内窥镜减重疗法的开发提供了存在减重手术禁忌症或者更喜欢侵入性小的减重手术的人群多重选择。水凝胶适用于BMI≥25 kg/m²且伴有或不伴有合并症的成年人。这种治疗方法包括摄入含有水凝胶基质的胶囊，这种胶囊可以吸收胃里的水分，形成占据体积的凝胶块，从而产生饱腹感。水凝胶最终在大肠中被分解，并随粪便排出体外。

内镜下减重疗法包括胃内气囊和经内镜胃成形术。胃内气囊：胃内气囊是通过充入液体或空气限制胃容量和延迟胃排空来减少食物摄入，6-12个月后取出，较少并发症的发生；经内镜胃成形术：通过缝合胃的大弯曲(折叠)来减少胃容量的内镜胃成形术。约1%的患者有并发症，如胃周集合、大出血和深静脉血栓形成。但水凝胶和内镜治疗存在减重的持久临床疗效较差等问题，需要来自前瞻性、长期随机对照研究的高质量数据来确定其在肥胖管理中的作用。

减重手术适用于BMI≥35 kg/m²的单纯肥胖患者和血糖控制不佳的2型糖尿病合并肥胖患者，特别是当使用最优减重药物后仍不能达到治疗目标时。研究发现，减重手术还可以有效改善患者的血压控制、阻塞性睡眠呼吸暂停、脂肪性肝病的症状和严重程度，减少主要不良心血管事件和全因死亡率。

目前最常见的减重手术的方式包括以下4种：腹腔镜袖状胃切除术、Roux-en-Y胃分流术、胃旁路吻合术和可调节胃束带术。其中2型糖尿病患者首要推荐Roux-en-Y胃分流术和袖状胃切除术。

图1. 减重疗法的主要内镜和手术治疗步骤说明

考虑到对每个患者最有价值的临床结局、肥胖并发症、其他合并症、心脏代谢风险、年龄和体脂分布等因素，对于肥胖的管理必须个体化，并强调进行多学科管理的必要性。一般来说，建议在6至12个月内将体重减少5-10%，这种程度的体重减轻对预防2型糖尿病、改善血糖控制、血压、血脂和健康相关的生活质量有明显的好处。更大幅度(10-25%)的体重减轻与进步性改善及其他益处相关，包括2型糖尿病的潜在缓解和微血管并发症的风险降低，脂肪性肝病、阻塞性睡眠呼吸暂停、肌肉骨骼疼痛、压力性失禁和可能的心血管事件的改善。

值得一提的是，肥胖的治疗目标不能单独由BMI决定。例如患有脂肪相关代谢功能障碍的人，即使他们的BMI＜30 kg/m²，不被归类为肥胖，也会从减肥中受益。BMI本身不足以评估与肥胖增加相关的风险，因为它没有考虑年龄、性别或种族。结合患者的腰围、腰臀比、身体成分评估这些工具，能够更好的对肥胖患者的综合治疗进行评估。

综上，目前对于肥胖的传统治疗管理模式采取的是循序渐进的方法，从单纯的生活方式干预开始，然后加入减重药物，随后考虑进行减重手术。但是未来的发展趋势是将治疗与补充措施相结合(包括不同的生活方式干预、减重药物、内窥镜手术和减重手术)，可能会取得更好的临床效果。体重的反弹是目前减重治疗最大的挑战之一，各类减重治疗的长期安全性和有效性的数据仍然较少，需要进行更高质量的临床研究以确定长期使用的最佳治疗方案的疗效，以及继续治疗与体重反弹的风险和益处。

文献来源：

Contemporary medical, device, and surgical therapies for obesity in adults. Lancet. 2023;S0140-6736(22)02403-5. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02403-5.