驱动压：有何危害？

机械通气是一种挽救生命的干预措施，同时也是呼吸机相关性肺损伤（VILI）的驱动因素。尽管我们已经付出了相当大的努力来认识并致力于减少VILI的发生，但到目前为止，只有限制潮气量（Vts）是唯一一项令人信服的，并证明有效的措施。这很重要，因为近四分之一接受机械通气的ICU患者是因急性呼吸窘迫综合征（ARDS）而入ICU，其死亡率在35%至46%之间。在缺乏目标治疗的情况下，减少机械通气的危害可能是我们改善ARDS患者结局的最佳手段。在这期《重症医学》（Critical Care Medicine）中，Urner研究团队强调了限制机械通气驱动压（ΔP）的理由，并将其作为改善ARDS患者结局这项工作的一部分。

早在25年前，人们就认为气道驱动压（ΔP）与VILI相关。然而，这种因果关系仍有待商榷。在控制通气期间，ΔP是作用于整个呼吸系统使肺容积增加（潮气量）的静态气道压力（即：平台压-呼气末正压[Pplat–PEEP]）。在具体患者个体中，这种肺容积增加与呼吸系统顺应性（VT/Crs）标准化的VT成比例关系。通过了解ΔP在肺泡周期性开放中的作用，就可很容易阐明ΔP在VILI发生中的呼吸力学机制。当肺泡存在不均一性时（如：ARDS），在一定的潮气量作用下，肺泡周期性伸展开放程度和随着“婴儿”肺静息充气量的减少而有所不同。单独使用基于预测体重的VTs无法解释容积的变化。通过纳入静息充气容积（CRs）的替代指标，ΔP似乎做到这一点，尽管它并不精确。ΔP在预测机械通气期间死亡率方面优于其它可测量的呼吸变量，这得到了一些观察性研究的支持。尽管降低ΔP的理念具有诱人的特性，但仍有几个重要问题值得考虑。首先，ΔP的组成要素是通过数学推导和生理学进行耦合的。改变其中一个决定要素有时会以意想不到的方式使其它决定要素随之改变。因此，很难在ΔP和VILI之间建立因果关系。例如，想象一下，当增加患者的VT时，这样会使未充气的肺单元复张，从而最大限度地减少Pplat的上升预期。ΔP的上升幅度略低于预期，患者的预后更好。此时，究竟孰因孰果？是ΔP增幅的减少？还是患者潜在的肺单元的可复张性？同样，如果保持VT不变，但将PEEP增加到一定的高压，尽管Pplat的绝对值较高，但该干预措施可能会使未充气的肺泡复张并降低ΔP。不幸的是，这样干预，病人的预后并不理想。其中的原因是ΔP的减少吗？或者更确切地说，其罪魁祸首是更高的PEEP和Pplat值？其次，由于跨肺ΔP作用于肺泡壁，气道ΔP不是一个能全面反映“肺”应力的指标，因为它无法把胸壁弹性的作用考虑在内。这在自主呼吸期间或存在胸壁僵硬时尤为重要。最后，无论我们选择气道ΔP还是跨肺ΔP，其它可调节变量【如流速、频率和功率（呼吸机每单位时间向整个呼吸系统交付的总能量）】的影响，仍然没有得到解决。这些问题，以及观察性研究设计中的特殊问题，混淆了人们的认知。因此，ΔP与VILI之间的因果关系仍然难以捉摸。

Urner团队的研究结果，可能更接近于确定这二者之间的因果关系。他们是通过一项模拟“目标试验”来实现的，即先设计一个实用的随机对照试验（RCT）（目标试验），然后使用观察性数据来进行模拟。对于机械通气中的其它问题，有报道称这种方法可以产生与同期RCT类似的结果，因此在传统RCT不可行时，该方法是一种富有吸引力的选择。Urner团队也采用同样的方法研究了ECMO在COVID-19中的有效性。为了验证ΔP的局限性，作者使用了他们单位的ICU登记册，其中包含近20000名机械通气患者的记录，从其中筛选纳入了12865例患者，全部都是在入住ICU的前24小时内即接受机械通气（包括有创或无创）并且持续时间超过24小时的成年患者，包括各种病因导致ARDS或非ARDS患者。疾病严重程度的基线与普通ICU人群一致。这些患者中几乎有一半是存在自主呼吸的。鉴于实际操作中对自主呼吸患者进行Pplat的测量存在困难，作者选择了模拟替代指标：“动态”ΔP，定义为自主呼吸下的吸气峰压–PEEP。他们从拥有可用Pplat测量值的患者亚组数据中得出ΔP的估计值，并用来对研究数据进行补充。不管采用何种方法计算，在持续机械通气期间，“干预”组每日的ΔP均限制在小于15 cm H2O以内。虽然ΔP的安全上限尚未确定，但这一数值与现有的观察数据得出的安全上限是一致的。对照组接受的是当前推崇的肺保护性通气，克服了在早期限制ΔP的研究中对比发现的历史问题。最后，主要结局是第30天的机械通气死亡率。脱离机械通气或从ICU出院被认为是主要结局的竞争性事件。

这一深思熟虑的分析结果很有趣。Urner研究团队报告称，当ΔP保持在15 cm H2O以下时，机械通气死亡率的绝对风险降低（ARR）了1.9%（95%CI，1.7-2.2%）。当仅对静态ΔP指标进行分析时，这种效应虽然是明显的，但并不是那么显著。这些本身就是重要的结果；然而，二次分析和敏感性分析对其含义提供了更令人信服的理由。首先，ΔP的限制与死亡率之间的关系是剂量依赖性的。对于静态ΔP来说，将ΔP限制在25 cm H2O以下的策略对死亡率没有影响，而将ΔP控制在9 cm H2O以下时，则导致绝对风险降低（ARR）了2.9%（95%CI，1.2–4.9%）。其次，在病程中，晚开始限制ΔP不如早开始那么有效。在第5天后才将动态ΔP限制在小于15 cm H2O以内，ARR值即可从1.9%下滑至0.9%（95%CI，0.8–1.1%）。最后，这些结果对“相反的”治疗策略（维持ΔP>15 cmH2O）以及将该标准应用于备选结局（例如：接受肾脏替代治疗）也都是稳健的。总之，这些数据有力地表明了机械通气期间限制ΔP与降低死亡率之间的关系。

但这些证据足够吗？谨慎对待也许是明智的。尽管Urner团队的研究很有优势，而且作者对进行研究的技术也很熟练，但它还达不到随机对照试验的“金标准”。模拟 “目标试验”这一方法具有重要的局限性，例如残留混杂因素的影响以及数据缺失或错误分类的影响。作者正确地认为，验证同样一个假设，随机对照试验需要比以前在该领域进行的任何试验都大。这将对研究的可行性方面带来挑战，但考虑到全球接受机械通气患者的数量，限制ΔP的务实试验应该是可行的，特别是在目前许多重症医学研究试验中看到的国际合作水平这样的大背景下。

虽然尚无专门针对ΔP和患者结局的随机对照试验在进行，但人们已经进行了几项间接说明该问题的大型试验。ART试验（ARDS肺复张试验），使用了一种复杂的“打开肺”的策略来验证改善肺部通气可提高生存率的假设。在使用这一策略时，作者将对照组和干预组之间的ΔP差值设置为1.5 cm H2O（13.5 vs 11.7）。出乎意料的是，“干预”组的28天死亡率更高（危险比为1.20；95%置信区间为1.01-1.42）。类似的还有，在运用体外二氧化碳清除辅助治疗急性低氧性呼吸衰竭的患者中进行的REST试验（the pRotective vEntilation with veno-venouS lung assisT in respiratory failure）中，对照组和干预组之间的ΔP相差高达2.8 cm H2O。同样，“干预”组的死亡率在数值上更高（90天死亡率风险比，1.05；95%CI，0.83-1.33）。最近对该试验进一步做二次分析，发现干预组的死亡率获益并没有随ΔP的降低而发生明显改变。这些研究中的每一项研究都操控了一个ΔP的不同决定因素；在ART研究中，操控的是呼吸系统顺应性，而在REST研究中，操控的是潮气量（VT）。如果ΔP仅仅是VILI的中间媒介，并且在因果链中是远离VILI的，或者仅仅是对那些责任因素的监测提供方便（Urner团队并没有排除这种可能性），那么操控其相互关联的组分可能会产生不可预见的后果。这种后果没有在模拟目标试验中建模。此外，目标试验明确规定了干预措施（ΔP<15 cm H2O），但没有说明如何去实现。更简单地说，重要的不仅仅是让别人知道你做什么，还要让别人知道你是如何去做的。这种困境并非独一无二的。在重症医学中，类似的情况由来已久，试图操控与健康状况具有同样强相关的变量，往往会导致意想不到的伤害发生，例如从贫血到氧输送这一系列。

Urner团队做出了重要贡献。他们的研究结果使我们更加相信：目标ΔP可能是降低机械通气期间死亡率的有效手段。然而，这些数据并不能最终证实ΔP与VILI之间是因果关系。相反，这一最新证据表明，仍然需要精心的设计并进行随机对照试验，以阐明限制ΔP是否能改善机械通气患者的结局这一个核心问题。