Gastroenterology：在乙型肝炎表面抗原水平较高的慢性乙型肝炎患者中，低的乙型肝炎核心相关抗原水平与较高的乙型肝炎表面抗原自发血清清除率相关

背景：慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是一个全球重要的健康问题，据最新全球估计表明，超过2.92亿人的乙肝表面抗原(HBs)呈阳性。慢性乙型肝炎(CHB)患者发生肝脏相关并发症的风险增加，包括肝硬化和肝细胞癌(HCC)。清除血清HBs被认为是治疗CHB的治疗方法，因为它与有限的病毒活性和更好的临床结果相关。HBs水平低的患者更有可能清除HBs。相比之下，对于那些高水平的HBs(>1000IU/mL)，很少可以自发地或通过目前的治疗方法来清除，这些人也更易发展为HCC。乙肝核心相关抗原(HBcrAg)是一种共价闭合环状DNA(CccDNA)转录活性的生物标志物。不同的队列研究报告表明，较高的血清HBcrAg水平与不同不良事件的风险增加相关。例如，我们的队列研究发现，在HBeAg阴性、病毒载量中等的患者中，HBcrAg>10,000 U/ml(vs<10,000 U/ml)的患者与病毒活性增加相关，并有更高的风险发展为HBeAg阴性的肝炎、肝硬化和HCC。相反，据报道，在停止抗病毒治疗的CHB患者中，HBcrAg水平与HBs Ag血清清除率之间存在负相关。然而，目前尚不清楚在未经治疗的CHB患者中，HBcrAg水平较低是否与较高的HBs血清清除率相关。最近开发了几种新的治疗方法，如衣壳变构调节剂或编辑或沉默cccDNA的试剂，通过降低cccDNA水平或其转录活性来降低HBcrAg水平。降低或清除HBcrAg，即cccDNA的转录活性下降，是否会导致更高的HBs血清清除可能性，需要更多的研究。

目的：在这项研究中，我们纳入了一个回溯性的台湾队列研究，包括接受治疗的无肝硬化的CHB患者，以动态的探索HBcrAg水平与HBSAg血清清除之间的关系。其次，我们的目标是调查HBcrAg是否仍然是HBSAg水平>1000IU/mL的患者的预测因子，这与清除HBSAg的可能性较低以及HCC风险较高相关。最后，我们比较了有和没有HBs Ag血清清除的患者HBcrAg和HBs Ag的动力学，这可能为从CHB感染的自然病史实现功能性治疗提供线索。

方法：我们进行了一项回顾性队列研究，包括2614名在台湾大学医院接受长期随访的治疗初治的慢性乙肝感染患者。主要终点是自发的乙肝表面抗原血清清除。我们的目的是探讨HBcrAg水平是否能预测HBs Ag血清清除，特别是对于>1000IU/m L的患者。

结果：在32414.72人/年的随访中有465例患者清除了HBsAg，平均每年转阴率1.43%。我们发现，基线水平较低的HBcrAg水平与HBs Ag血清清除的可能性增加相关(LOG等级P<.001)。当将研究人群限制在1539名HBs Ag水平>1000IU/m L的患者时，仅HBcrAg<10,000 U/m L(vs≥100,000 U/m L)是HBs Ag血清清除的独立预测因子，调整后的危险比为1.95(95%CI，1.16-3.27)。与HBs Ag水平后期下降(在HBs Ag血清清除前5-9年)相反，HBcrAg水平在HBs-Ag血清清除前10-14年检测不到。这一发现在随访的第一个和第二个十年中，HBsAg年清除率的差异得到了证实(0.97% vs 3.75%;P < 0.001)。

图1.按(A)HBs Ag、(B)HBVdna和(C)HBcrAg基线水平(n=2614)以及(D)基于基线和第3年水平的HBcrAg模式(n=2377)分层的累积HBs Ag血清清除概率，其中包括持续降低组(均<10,000 U/m L)、波动组(一度升至>10,000 U/m l)和持续增高组(均>10,000 U/L)。

表1 用COX比例风险回归模型分析2614例初治慢性乙肝患者的血清HBs Ag清除相关因素

图2.使用时间依赖的接受者工作特征(ROC)曲线分析，比较HBs Ag、HBVdna和HBcrAg水平预测(A)5年、(B)10年、(C)15年和(D)20年的HBs Ag血清清除情况。

图3.对于HBs Ag>1000IU/m L的患者，(A)基线水平较低的HBcrAg与较高的HBs Ag血清清除机会相关。(2)清除乙肝表面抗原的患者体内病毒抗原的动力学不同。(C)在276名患者达到HBcrAg水平后，在第一个和第二个十年的随访中，有不同的累积HBs Ag血清清除概率，支持HBcrAg和HBs Ag血清清除之间的时间间隔。

表2 HBs Ag水平>1000IU/m L的慢性乙肝患者血清中HBs Ag清除的相关因素

结论：随着时间的推移，较低的血清HBcrAg水平与增加HBs Ag血清清除的可能性有关。在HBs Ag水平>1000IU/m L的患者中，清除HBcrAg可作为HBs Ag血清清除的早期生物标志物。

原始出处：

Tseng TC,  Chiang C,  Liu CJ,et al.Low Hepatitis B Core-Related Antigen Levels Correlate Higher Spontaneous Seroclearance of Hepatitis B Surface Antigen in Chronic Hepatitis B Patients With High Hepatitis B Surface Antigen Levels.Gastroenterology 2023 Apr;164(4)