Nature Genetics：颠覆！垃圾DNA不是垃圾！活细胞成像实时演绎基因调控全过程！
2018-07-25 Ruthy,Zoe 转化医学网
通俗来说，“垃圾DNA”是指DNA中不编码蛋白质序列的片段。随着研究深入，科学家们逐步认识到“垃圾DNA”的命名过于草率了，编码蛋白质并不是DNA的全部意义。其中，增强子作为“垃圾DNA”的一员，是基因表达调控的重要开关。7月23日，普林斯顿大学的研究人员在著名学术期刊《Nature Genetics》发表的研究论文表示他们利用新开发的活细胞成像技术成功实时记录了增强子对基因的开关作用！至此，科学
通俗来说，“垃圾DNA”是指DNA中不编码蛋白质序列的片段。随着研究深入，科学家们逐步认识到“垃圾DNA”的命名过于草率了，编码蛋白质并不是DNA的全部意义。其中，增强子作为“垃圾DNA”的一员，是基因表达调控的重要开关。7月23日，普林斯顿大学的研究人员在著名学术期刊《Nature Genetics》发表的研究论文表示他们利用新开发的活细胞成像技术成功实时记录了增强子对基因的开关作用！至此，科学家们终于握有可以准确解释“垃圾DNA”功能的实时、完整的动态资料！
过往，技术所限使研究者难以对生物体内的遗传活动捕捉成像，大多数关于增强子的研究都只能在非活细胞上进行，并且成果也只能以快照形式呈现，因此可能会对重要细节有所疏漏。
现在，研究人员利用新开发的活细胞成像技术捕捉到“垃圾DNA”在活细胞中对基因转录的影响，他们发现增强子可以准确定位并连接靶基因，进而启动基因转录，增强子与靶基因的连接时间直接决定了基因转录时间，该研究成果对与基因活动时间相关的疾病研究至关重要。
增强子，顾名思义，就是可以明显增加基因转录频率的DNA序列。那么，增强子与靶基因是“你侬我侬”的状态吗？不是的，研究人员发现，哺乳动物的基因组中绝大多数增强子都离目标DNA链“十万八千里”，所以，要了解增强子的基因开关功能，就要解答三个问题：1.基因转录过程中增强子做了什么；2.增强子是怎样保持功能稳定的；3.增强子是怎样跨越“千山万水”找到靶基因的。
通过实时成像视频，研究人员发现基因的激活转录的首要条件就是实现增强子和基因间的物理接触，这种物理接触使增强子与靶基因的启动子紧密结合，从而大大增强启动子的活性。
只要物理接触成功，整个基因转录期间增强子与基因的连接会“自发”稳定。如果强行断开这种连接，基因活动也会停止。也就是说，转录过程中，增强子的功能就是“监工”，它会在接触靶基因后唤醒启动子，同时监督并鞭策启动子工作直至转录结束。
一项工程只有监工劳心劳力肯定是不行的，正常情况下靶基因也是个好工人。视频显示，启动子被唤醒后，整个靶基因就会自觉进入工作状态，同时对增强子的鞭策“心领神会”并按指示增加转录频率。而且，增强子和启动子为了能更加契合对方，都对自身结构进行了一定程度的调整，从而形成更加紧凑，更加稳定的连接结构。
前面有说过大多数增强子跟靶基因间隔着“银河”，那么，它们是怎样跨越这段距离的呢？首先要知道增强子的靶基因并不唯一，它的识别点是靶基因的启动子。研究人员认为秘密就藏在细胞中DNA的独特结构中。
体外实验中，如果将DNA在一条线上伸展，增强子和基因相隔可达半英寸（对于DNA片段来说真的很远了），而如果将DNA放回细胞，恢复其在细胞中的特殊结构，就会有特定的蛋白质跑出来拉近增强子和靶基因的距离，或者唤醒更多靶基因的启动子识别点，让增强子可以选择最近的靶基因相互作用。
文章的通讯作者，Lewis-Sigler研究所Thomas Gregor副教授指出，解决基因所引起的各种疾病的关键因素在于能否对基因的潜在机制进行准确阐述，而这项研究成果成功阐述了增强子对基因转录的作用，有助于利用这些潜在机制来对相应疾病的治疗方案进行重新设计和规划。
参考文献：
Hongtao Chen，et.al.Dynamic interplay between enhancer–promoter topology and gene activity.Nature Genetics (2018) .
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