干咳、活动后气短2年——闭塞性细支气管炎的诊断和治疗

　　随着对造血干细胞移植（HSCT）后感染疾病的重视和积极治疗，非感染性并发症愈来愈多地呈现在我们眼前，且严重影响了患者预后。闭塞性细支气管炎（BO）是目前最常见的HSCT晚期肺非感染性并发症，症状多为干咳和呼吸困难，影像学可见空气陷闭征和支气管扩张等表现。BO致残率、病死率高，如何早期诊断、治疗BO对临床工作意义重大。

　　病历摘要

　　患者，女性，29岁。主因“进行性干咳、活动后气短2年”于2009年10月入院。

　　2007年11月，患者出现干咳、活动后气短，于当地医院就诊。肺功能检查提示，阻塞性通气功能障碍[1秒钟用力呼气容积（FEV1）为28.6%, FEV1/用力肺活量（FVC）为39.43%]，长期口服阿奇霉素（250 mg qd）无效，干咳、呼吸困难进行性加重，活动耐量明显下降。

　　入院时查体 体重30 kg，半卧位，吸气三凹征明显，周身皮肤色素沉着，双肺呼吸音低，偶可闻及呼气相哮鸣音。

　　辅助检查 自然状态下动脉血气为，pH=7.386，动脉氧分压（PaO2）为46.2 mmHg，动脉二氧化碳分压（PaCO2）为45.8 mmHg，碳酸氢根（HCO3-）为26.9 mmol/L。

　　吸呼相胸部高分辨率CT（HRCT，下图）示，双肺中下叶支气管扩张，右侧少量气胸，空气陷闭征明显。

　　病毒、细菌、真菌相关检查，未见明显异常。

　　既往史 患者于2006年6月被诊断为急性粒细胞白血病M2型，4程化疗后完全缓解。2006年12月，接受马利兰预处理后行异基因造血干细胞移植。供者为其胞姐，配型全相合。移植后患者规律服用环孢素A（CsA，初为300 mg qd；逐渐减量至入院时25 mg qd），间断服用泼尼松。

　　2007年6月，患者出现口腔溃疡、躯干散在皮疹、腹泻，被诊断为移植物抗宿主病（GVHD），接受甲泼尼龙治疗后皮疹、腹泻好转，仍间断有口腔溃疡，伴口眼干。

　　诊断及治疗 结合临床症状、影像学检查，临床诊断为慢性GVHD，BO。

　　加用甲泼尼龙36 mg qd[泼尼松1.5 mg/（kg·d）]，停用CsA，更换为他克莫司2 mg bid；口服阿奇霉素250 mg qd，每周5日；多潘立酮及埃索美拉唑镁肠溶片抗胃食管反流，复方异丙托溴铵、布地奈德雾化。患者呼吸困难症状有所改善。

　　讨论

　　BO是HSCT晚期常见的肺非感染性并发症，由于缺乏统一诊断标准，不同文献中HSCT后BO发生率约为0%～48%。国际骨髓移植登记处 （IBMTR）数据表明，在供者均为配型相合同胞的6275例HSCT患者中，1.7%于2年内发生BO。

　　闭塞性细支气管炎的病因及诊断标准

　　病因 HSCT后发生BO的确定因素包括异基因HSCT和慢性进展性GVHD。BO多发生在异基因移植，自体HSCT几乎不会发生；单独急性GVHD并不显著增加BO的发生风险。

　　发生BO的可能危险因素包括，新出现的或慢性隐匿性GVHD、受者年龄大、HSCT前存在气流阻塞（AFO，FEV1/FVC＜70%）以及移植后早期呼吸道病毒感染。

　　发生BO的其他可疑因素包括，移植前马利兰预处理、供者配型非全相合或无关供者、低免疫球蛋白血症（特别是IgG和IgA）、应用甲氨蝶呤预防GVHD，原发病为慢性粒细胞性白血病（CML）、供者女性受者男性、既往有间质性肺炎、曾有中至重度急性GVHD以及全身放射治疗等。

　　本例患者为异基因移植且合并出现慢性GVHD，并经过马利兰预处理。

　　诊断标准 美国国立卫生研究院（NIH）于2005年提出，BO是唯一可以诊断慢性GVHD肺受累的肺部表现，并提出BO的诊断标准为，① AFO，即FEV1/FVC＜70%，FEV1占预计值＜75%；② 吸呼相HRCT可见空气陷闭征、小气道壁增厚或支气管扩张，肺功能残气量占预计值＞120%，或病理学证实阻塞性细支气管炎；③ 根据临床表现、影像学和病原学检查可除外感染。

　　此外，非感染造成的闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）也可见于急性或慢性GVHD。

　　闭塞性细支气管炎的症状与体征

　　症状 尽管有报告移植后30日内出现BO的病例，但BO主要于移植100天后出现（80%患者于移植后6～12个月起病）。本例患者于移植后11个月出现呼吸系统问题。

　　BO起病通常较为隐匿，临床症状无特异性，易误诊。23%的患者有前驱上呼吸道症状，主要表现为干咳（60%～100%）和呼吸困难（50%～70%），还可见喘息、鼻窦炎等。发热在无合并感染时少见。20%的患者可无明显临床症状，仅表现为肺功能异常。

　　体征 BO体征主要是小气道阻塞性病变相关症状，包括肺过度充气体征、呼吸音减弱、以及呼气相哮鸣音和高调的吸气中期干鸣音，肺底爆裂音少见。

　　BO患者几乎可以伴随存在慢性GVHD的任何症状和体征，特别是皮肤改变和口眼干。本例患者皮肤改变、口腔反复多发溃疡、口眼干。

　　胸部影像 BO早期的胸部影像学表现多数正常，晚期可见过度充气、支气管扩张及空气陷闭征。若出现气胸、纵隔气肿、心包积气等，提示预后差。

　　呼气相空气陷闭征对BO有高度提示意义，诊断BO的敏感性和特异性分别为74%～91%和67%～94%。研究表明，呼气相空气陷闭征在诊断BO上优于肺功能。

　　评估及随访BO变化时，推荐行吸呼相HRCT。

　　肺功能表现 BO患者肺功能表现为AFO，FEV1和FEV1/FVC降低，目前尚无统一诊断标准。支气管镜对诊断HSCT后BO意义较小，不推荐行经支气管镜肺活检（TBLB）。TBLB主要应用于除外感染性疾病。

　　闭塞性细支气管炎的治疗与转归

　　治疗 目前尚无治疗BO的规范化指南，治疗方案多基于小规模非对照临床研究及专家经验。BO的治疗与慢性GVHD相似，主要包括高剂量糖皮质激素和免疫抑制剂。

　　对症支持治疗在BO的治疗中占重要地位，其中包括气道支气管扩张剂的应用。

　　免疫抑制治疗前须通过临床、影像学、血清学和微生物学检查除外感染。开始免疫抑制剂治疗后，应予预防卡氏肺孢子菌肺炎（PCP），高危患者还应考虑预防性抗真菌和抗巨细胞病毒（CMV）。一旦出现感染应及时诊治。

　　终末期患者可考虑肺移植。有报告9例HSCT后BO患者行肺移植，其中5例行单侧肺移植、4例双侧肺移植，移植后随访9~72个月显示，3例因BO复发、慢性排异反应或感染死亡，其余未再出现BO表现 。

　　转归 HSCT后BO多呈慢性进展性病程，多数患者出现不可逆AFO，积极治疗仅有8%～20%患者肺功能可得到改善。绝大多数患者出现呼吸衰竭，部分因反复细菌感染出现支气管扩张。死亡率为14%～100%，平均65%，多数死于肺部感染。

　　本例患者因严重呼吸困难，生活不能完全自理。

　　随着移植技术的进步和临床广泛应用，以及急性GVHD和术后感染的进一步控制，我们在临床工作中将会遇到更多的BO患者，需要我们今后在临床和基础工作中重视BO，明确发病机理，寻求更好的预防治疗方法，减少患者痛苦。