卵巢卵黄囊瘤：150例病例及文献回顾

2022年3月哈佛医学院麻省总院研究团队在《美国外科病理学》杂志上发表题为“卵巢卵黄囊瘤”的研究。研究通过回顾性分析150例确诊发生于卵巢的卵黄囊瘤的临床病理特征、组织病理学、分子特征和预后，并对文献报道的相关病例进行回顾，旨在更进一步明确该类型肿瘤的详细临床病理特征、组织病理学及预后情况。

卵黄囊瘤是由丹麦Gunnar Teilum医生首次报道的，因Teilum医生注意到该肿瘤的乳头状结构与大鼠胚胎的内胚窦较为相似，将其命名为“内胚窦瘤”。后续研究发现这种乳头状结构只是该肿瘤众多结构模式中的一种，更确切的名称应该是卵黄囊瘤(YST)。

按照WHO分类的定义，它是一种恶性生殖细胞肿瘤，通常表现为多种模式的卵黄囊样分化，少数情况下呈现肠、肝脏和间充质等体细胞分化。因为卵巢的卵黄囊瘤较少见，相关组织学特征的报道较少、多数研究病例数较少（仅4篇文献，共20例）或集中在少见组织学特征（腺管型、体壁型或肝样），所以，作者结合文献和大量病例对肿瘤的临床-组织学特征进行研究，并强调了该肿瘤的鉴别诊断。

研究介绍

样本介绍

根据以下纳入标准和排除标准，选取了150例病例进行了回顾，绝大部分病例由Scully教授和第一作者的会诊病例。

纳入标准：肿瘤必须具有典型的Teilum模式的成分，即网状、囊状和乳头状的S-D小体；与皮样囊肿相关的卵黄囊肿瘤也纳入研究。

排除标准：含有卵黄囊瘤成分的恶性混合性生殖细胞肿瘤；具有性腺发育异常和背景为性腺母细胞瘤的病例；可能源自卵巢表面上皮的肿瘤。

研究方法

将这些病例按年龄划分为7组（10岁一组），从临床特征、大体和组织学特征三方面对肿瘤进行研究。

重点关注各种组织学特征的发生率；探讨卵黄囊瘤的鉴别诊断的难点。

研究结果

临床特征：

患者年龄从1岁到61岁(平均21.5岁)，按十年分布如下：第一(11)、第二(67)、第三(46)、第四(16)、第五(9)、第六(0)和第七(1)。只有3名患者年龄在5岁以下，2名1岁，1名4岁。病人几乎都表现出典型的恶性卵巢肿瘤的腹部症状（腹痛和盆腔包块），但症状持续时间很短，2例患者有内分泌表现(多毛症)，许多病例血清甲胎蛋白(AFP)水平升高，大多数患者接受手术时，肿瘤已发生播散。

YST均为单侧。在已知偏侧性的肿瘤中,右侧61例 ,左侧43例。在20例患者中,大体可见同侧成熟囊性畸胎瘤(皮样囊肿),6例患者在对侧卵巢中有皮样囊肿。一名患者患有粘液性囊腺瘤,另一名患者为对侧卵巢的成人颗粒细胞瘤。据报道，一名患者的姐姐患有高钙血症型小细胞癌。

大体特征：

其中137例YST的大小已知，70%≥15cm，其中 41%>20cm，最大记录尺寸为35cm。大多为实性和囊性(57%)，25%是多囊的（其他切面可见小的实性区域）。实性的部分通常是棕褐色到粉红色或黄色，通常易碎并伴有出血和坏死。

组织学特征：

组织学模式主要是网状模式（至少占总体的68%，n=102），少数病例中有结节状生长。网状结构有时合并成小管（43%病例可见），中高倍镜下可发现病灶。

网状结构与圆形囊泡合并是一种更典型的特征。囊泡明显的占总体41%，多泡状结构占总体26%。32%的肿瘤中发现S-D小体，其特征是乳头的轴心具有血管，有时，瘤细胞从一个大的中央血管向外呈辐射状排列。8例肿瘤中，间质具局灶性粘液样，几乎所有病例都可以看见透明小体，有12例可以看到间质黄素化改变。

图1  A、B为网状模式，它的特点是松散不规则的间隙网络

图2 结节状生长，A、网囊状模式。B、绳花模式

图3 网状结构(中心)与索和小管合并。另一个病例的梁状和小管状模式(B)

讨论

卵黄囊瘤约占卵巢所有恶性生殖细胞肿瘤的22%；好发于年轻人；患者多表现为腹痛和/或盆腔包块；大多数患者血清AFP水平升高，这也是该肿瘤的诊断线索和预后随访的重要指标；肿瘤对化疗敏感；患者预后与肿瘤密切相关，I-II期患者的5年生存率＞95%。

组织学特征

肿瘤具有多种形态模式，但通常以1-2种为主。

（1）网状/微囊状是最常见也是最经典的组织结构。如图所示，图片1可见大小不一的疏松的网状或微囊，部分区域呈空泡样，囊腔内含有黏液样物质，囊壁衬覆单层扁平或立方细胞。高背镜下，肿瘤细胞的胞浆多苍白或粉染，胞核染色较深，具有不同程度异型性，核仁明显，核分裂象多少不等，胞浆内和间质内可见散在嗜酸性小体，也被称为透明小体，嗜酸性小体呈圆形、半透明小体，大小不等，具有强嗜酸性和折光性；通常成群或散在分布于网状结构腔隙或细胞内，抗淀粉酶PAS染色阳性。

（2）YST最为人所知的两个镜下的显著特征是在S-D小体中伴有乳头的血管周结构和被称为透明小球的嗜酸性小球。大约20%的病例可见迷宫样、乳头状或内胚窦结构，其中内胚窦模式是由多个S-D小体组成的，S-D小体也是该肿瘤最具有诊断意义的特征性改变。迷宫样结构中肿瘤细胞呈条索状，相互吻合；乳头状结构中乳头大小不一，具有纤维血管轴心，可伴有胶原变性。

经典型S-D小体是乳头状结构，肿瘤细胞围绕纤维血管轴心排列，乳头被覆被覆单层立方或矮柱状、鞋钉样、核分裂活跃的上皮细胞，细胞核大，呈空泡状，核仁明显，可见核分裂象，突向囊状腔隙，即（乳头突向囊腔）。透明小球也可以出现在其他肿瘤中，如透明细胞癌中，可以与YST进行鉴别诊断，可能会后者的误诊。

在一份报导中，73%的透明细胞癌具有透明小球，所有的恶性混合性苗勒氏管肿瘤中同样出现此类情况。后者由于肉瘤样梭形细胞成分更加突出，可以与恶性混合性生殖细胞肿瘤区分（可能具有畸胎瘤衍生的梭形细胞成分）。因此，透明小体基本上没有诊断价值，但当大量透明小体出现时是YST的诊断指征。

免疫表型

阳性的标记物包括：

AFP、AE1/AE3、Glypican 3、SALL4，CDX2在肠型成分中表达，Hep在肝样成分表达，TTF-1在前肠上皮阳性。

阴性的有：

OCT4、CD117、D2-40、CD30、hCG。

鉴别诊断

（1）卵巢透明细胞癌：

由于YST与透明细胞癌都具有网状结构的疏松外观，且两种肿瘤都可能是乳头状，并含有透明小体。可能会造成混淆二者。对于他们的鉴别诊断主要从年龄、大体、免疫组化和乳头四个方面入手，其中透明细胞癌的发病年龄一般为50-60岁，大体特征方面常与子宫内膜异位囊肿或腺纤维瘤相关，可表达CK7和EMA，且乳头轴心透明变性。

（2）卵巢支持-间质细胞瘤（SLCT）：

虽然都通常在年轻人中发病，且具有类似的微囊结构。但二者的血清AFP升高程度不同，SLCT的乳头结构有玻璃化核心。

（3）幼年型颗粒细胞瘤（JGCT）：

它们都可能具有囊性卵泡结构。但是，JGCT的囊壁通常至少在局灶上有2层或2层以上的细胞层；YST囊壁衬覆单层细胞。总的来说，这两种肿瘤与YST较容易区分。这里需要特别注意一种情况：如果两个性索间质肿瘤中的任何一个是在妊娠期被发现，由于细胞间水肿可能导致细胞排列松散，它们与YST的鉴别诊断可能特别具有挑战性。此时，应该使用免疫组化帮助诊断，性索-间质标记物(SF1、inhibin、calretinin)和YST标记物(AFP、Glypican 3、SALL4)。

（4）微囊性间质瘤：

它容易与YST的网状-囊性模式混淆。虽然部分微囊性间质瘤发生在年轻人，但患者平均年龄为45岁，比YST患者年龄大。微囊性间质瘤大多体积较小，切面均质；YST大体特征是易碎、可伴出血、坏死。微囊性间质瘤具有透明斑块、性索样结构，微囊性间质瘤β-catenin细胞核着色，生殖细胞肿瘤标记物阴性。

结语

Schiller文献之后首次报道认为YST属于血管源性的，但现今YST已不可能与血管肿瘤混淆，有些文献中偶尔提到YST的细胞质内空泡可能会形成脂肪肉瘤样改变，但作者认为：实际上误诊的可能性很小。卵巢高钙血症型小细胞癌在冰冻切片可能会与YST误诊，但在完全取样时容易区别。随着对YST研究的深入，本文作者认为“原始内胚层肿瘤”的名称更合适。

参考文献：

Young, Robert H. MD, FRCPath; Wong, Adele MB, FRCPath; Stall, Jennifer N. MD. Yolk Sac Tumor of the Ovary: A Report of 150 Cases and Review of the Literature. The American Journal of Surgical Pathology 46(3):p 309-325, March 2022.

DOI: 10.1097/PAS.0000000000001793.