JCO：EML4-ALK变体亚型是否影响ALK阳性患者的疗效和结局？
ALK阳性的晚期NSCLC患者可以从ALK抑制剂的治疗中显着获益，然而，不同患者的获益不一。既往的研究提示，ALK变体亚型可能影响患者接受ALK抑制剂治疗的疗效，但其背后的生物学机理尚未明确。近日，《JCO》发布的一项研究，通过对ALK不同变体患者耐药机制的探索，寻找答案。
方法
2008年1月至2017年1月，纳入129例ALK阳性NSCLC（患者分别来源于麻省总医院和加州大学尔湾分校），这些患者的ALK变体亚型已经明确，收集患者的治疗信息，作为本研究的主要分析对象。研究同时纳入了Foundation Medicine数据库中577例ALK阳性的NSCLC，这些患者均采用NGS检测了ALK变体亚型。
结果
129例患者中，121例（94%）接受了克唑替尼治疗，其中67例（52%）为一线治疗，31例（24%）为二线治疗，23例（18%）为三线或以上治疗。在整个疾病治疗过程中，45例（35%）患者接受了2个ALK抑制剂治疗，56例（43%）患者接受了3个或以上的ALK抑制剂治疗。
1. 患者的ALK变体亚型
129例ALK阳性患者中，123例（95%）为EMAL-ALK基因融合，最常见的EML4-ALK变体为V1（55例；43%）和V3（51例；40%），见下图1. V1和V3患者相比，临床特征没有差异。其他的EMLL-ALK融合基因亚型包括V2（6%），V5’ （4%），V5（2%）和V7（1%）。6例（5%）患者检测到非EML4-ALK融合亚型，最常见的融合基因伴侣为HIP1（n=3），KIF5B（n=1），PRKAR1A（n=1）和MTA3（n=1）。
2. ALK变体亚型与耐药机制的关系
为了明确ALK变体亚型是否影响患者耐药的机制，研究者对队列中接受了一代或二代ALK抑制剂治疗后进展的患者进行了二次活检。其中，77例（60%）患者接受了进展后肿瘤的重复活检；12例患者进行了2次重复活检，2例患者进行了3次重复活检。因此，共进行了93次重复活检。本研究队列中非V1和/或非V3患者人数较少，不纳入这一分析。因此，共33例V1和44例V3患者进行了ALK抑制剂耐药后的重复活检。ALK耐药突变的发生率在V1患者中为30%（10例），V3患者中为57%（25例），两者具有统计学差异（P=0.023），见下图2. 进一步分析ALK耐药突变的类型，其中ALK G1202R耐药突变对一代和二代ALK抑制剂治疗不敏感，其发生率在V1和V3患者中有显着差异：33例V1耐药的患者中，发生率为0；而44例V3耐药的患者中，发生率为32%（14例）。
既往，我们的研究显示，ALK耐药突变和ALK G1202R突变的发生率在二代ALK抑制剂耐药的患者中更常见（分别为50-60%和20-40%）；而在克唑替尼耐药的患者中，发生率相对更低，分别为20-30%和2%。为排除既往ALK抑制剂治疗史对V1和V3患者耐药突变发生率的影响，研究者单独分析了二代ALK抑制剂耐药后的活检标本。仍然ALK耐药突变发生率在V3（66%；21/32）患者中更常见，V1（42%；8/19），尽管两组差异没有统计学意义（P=0.145）；单独分析ALK G1202R突变，相比于V1患者（0%；0/19），在V3患者中显着更高（44%；14/32），差异有统计学意义（P=0.001），见下图3.
在克唑替尼耐药后的活检标本中，14例V1患者标本中有2例检测到ALK耐药突变（14%），12例V3患者标本中有4例检测到ALK耐药突变（33%），两组无统计学差异，见下图4。所有患者均未检测到G1202R突变。总体而言，克唑替尼耐药后的标本，ALK耐药突变率（分别为23% vs 57%；P=0.007）和ALK G1202R突变率（分别为0% vs 27%；P=0.002）均显着低于二代ALK抑制剂耐药的标本，这与既往的研究报道相似。
3. 采用FMI数据库中577例ALK阳性NSCLC进行验证
为了进一步验证ALK变体亚型和ALK耐药突变的关系，研究者纳入了FMI数据库中已知ALK变体亚型的患者。在577例ALK阳性患者中，最常见的ALK变体亚型为V3（n=186；32%）和V1（n=182；32%），相对少见的变体包括V2（n=47；8%），其他EML4-ALK变体（n=69；12%），非EML4-ALK变体（n=93；16%）。在这一研究队列中，V1和V3变体的频率相当，但ALK耐药突变和ALK G1202R突变发生率在V3变体在更常见（V3 vs V1： ALK耐药突变发生率8% vs 2%；P=0.01；ALK G1202R突变发生率 3.5% vs 0%；P=0.015）。但这一队列患者中既往的治疗信息不详。从目前的研究结果来看，V3变体患者进展后更容易出现ALK耐药突变，尤其是ALK G1202R突变。
4. V1和V3变体患者接受ALK抑制剂治疗的疗效对比
研究者进一步比较了常见ALK变体亚型（V1和V3）对不同ALK抑制剂治疗疗效的影响。总体人群中，V1和V3变体的中位OS分别为5.0年和3.6年（HR=1.16；95% CI， 0.67- 2.01；P = .584）。值得注意的是目前OS数目尚未成熟，仅52例（49%）患者死亡。
99例患者首次接受的ALK抑制剂为克唑替尼，V1（n=51）和V3（n=48）患者接受克唑替尼治疗的PFS相当（HR=1.30； 95% CI， 0.85-1.98； P = 0.229，见下图5A）。为进一步评估患者的疗效是否收到既往化疗的影响，研究者单独分析了55例接受一线克唑替尼治疗的患者，结果显示，V1（n=27）和V3（n=28）患者接受克唑替尼治疗的PFS仍然没有统计学差异（HR=1.61； 95%CI， 0.84 to 2.75； P =0.163，见下图5B）。77例患者在克唑替尼耐药后接受了二代ALK抑制剂治疗，结果显示，V1（n=37）和V3（N=40）患者接受二代ALK抑制剂治疗的疗效也没有差异（HR=1.45； 95% CI， 0.88-2.38； P = .141），见下图5C。在一项探索性分析中，研究者纳入了29例接受克唑替尼治疗失败后，至少接受过1线二代ALK抑制剂治疗患者，再接受三代ALK抑制剂Lorlatinib治疗的疗效，其中V1患者12例，V3患者17例，两组患者的mPFS分别为11.0个月 vs 3.3个月；HR=0.31；95%CI：0.12-0.79；P=0.11；有显着统计学差异，见下图5D。
结论和讨论
本研究是目前最大样本量的，探索ALK变体亚型对ALK阳性NSCLC治疗疗效的影响。结果显示，EML4-ALK3患者在耐药后更容易出现ALK耐药突变，尤其是ALK G1202R突变。初步的研究结果发现，V3患者接受三代ALK抑制剂Lorlatinib的疗效劣于V1患者，但目前样本量较小，期待后续的研究数据进一步证实。因此，这一研究提示，有必要明确ALK阳性患者的变体亚型，有助于指导患者后续的治疗选择。
JCO：ASPIRE研究：KRd方案治疗复发/难治多发性骨髓瘤的疗效如何？
近年来，多发性骨髓瘤（MM）领域涌现出较多的新型药物，这使MM患者的总体疗效获得明显的提升。但即便如此，原发耐药或治疗后复发的情况仍较为常见，复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）仍是MM治疗上的挑战。美国约翰塞尔癌症中心的Siegel教授等开展了一项随机、多中心、III期临床研究（ASPIRE研究），旨在探讨KRd方案在RRMM治疗中的疗效及安全性。其文章发表在近期的JCO杂志上。
ASPIRE研究共纳入792例复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM），既往接受过1-3次治疗，按照1：1比例随机分配至KRd方案组（卡非佐米、来那度胺、地塞米松）或Rd方案组（来那度胺、地塞米松）进行治疗。在治疗18个周期后，所有RRMM患者均应用Rd方案进行维持治疗。其主要研究终点为无进展生存时间（PFS），次要研究终点为总体生存时间（OS）及安全性指标。
其具体用药情况如下：1.卡非佐米27mg/m2（第1疗程的d1-d2采用20mg/m2），静脉，d1，d2，d8，d9，d15，d16（第1-12疗程）；d1，d2，d15，d16（第13-16疗程）。2. 来那度胺25mg，口服，d1-d21。3. 地塞米松40mg，口服，d1，d8，d15，d22。
无进展生存时间（PFS）比较：KRd方案明显占优
经过随访发现，在PFS方面，KRd组患者的中位PFS为26.1月，明显高于Rd组的16.6月，两组比较的HR=0.66（95%CI：0.55-0.78，P<0.01），详见图1。KRd组患者的3年及5年无进展生存率分别为38.2%、25.6%，显着高于Rd组患者的28.4%、17.3%。
总体生存时间（OS）比较：KRd方案组优于Rd方案组
在OS方面，KRd组患者的中位OS为48.3月，而Rd组仅为40.3月，HR=0.67（95%CI：0.67-0.95，P=0.0045），详见图2。
OS亚组分析比较：KRd方案组仍占优
此外，对OS进行亚组分析发现：1. 既往接受过1次治疗的RRMM患者，其中位OS分别为47.3月（KRd组）vs 35.9月（Rd组），HR=0.81（95%CI：0.62-1.06）。2. 既往接受过≥2次治疗的RRMM患者，其中位OS分别为48.8月（KRd组） vs 42.3月，HR=0.79（95%CI：0.62-0.99）。3. 对于R-ISS分期为I期的RRMM患者而言，Rd方案组的中位OS为58月，而KRd方案组的中位OS仍未达到，HR=0.49（95%CI：0.26-0.92）。4. 对于R-ISS分期为II期的RRMM患者而言，Rd方案组的中位OS为41.2月，而KRd方案则为45.4月，HR=0.86（95%CI：0.68-1.10）。 5. 对于R-ISS分期为III期的RRMM患者而言，Rd方案组的中位OS为18.8月，而KRd组中位OS为23.3月，HR=1.05（95%CI：0.66-1.68）。
另外值得注意的是，根据患者年龄、ECOG评分及血肌酐清除率等因素进行亚组分析，均可发现KRd方案组在OS方面较Rd方案具有明显优势。
安全性比较：未见显着差异
在KRd方案组中，19.9%患者因不良反应事件（AEs）而终止治疗，而Rd方案组为21.5%。在≥3级的AEs发生率方面，KRd方案组为87%，Rd方案组则为83.3%，其中急性肾衰发生率为3.8%（KRd）vs 3.3%（Rd）、心衰发生率为4.3%（KRd）vs 2.1%（Rd）、高血压发生率为6.4%（KRd）vs 2.3%（Rd）。
此外，将AEs根据暴露时间进行调整后发现：在致命性AEs发生率方面，KRd方案组与Rd方案组基本相似，未见显着差异。
小结：
根据ASPIRE研究的结果，在Rd方案的基础上加用卡非佐米可进一步改善RRMM患者的PFS及OS，故而KRd方案组的疗效更佳；且在安全性方面，KRd方案组较之Rd方案组未见明显的毒性增加。
此研究也进一步证实：较之两药联合方案，采用三种不同作用机制的药物进行联合是更佳的治疗选择，KRd方案可作为RRMM患者的有效治疗方案。
JCO：“价廉”是否“物美”—— 曲妥珠单抗（赫赛汀）vs. 生物仿制药
2018年1月26日，《JCO》杂志在线发表了曲妥珠单抗生物仿制药SB3的一项生物等效性的III期临床试验（NCT02149524），仿制药与原研药相比，疗效和安全性究竟如何呢？
背 景
曲妥珠单抗（TRZ，商品名赫赛汀）是癌症治疗领域第一个分子靶向性药物，它是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，能够靶向作用于HER2（人表皮生长因子受体-2）的细胞外部位。赫赛汀于1998年获FDA批准上市， 2012年销售额突破60亿美元。然而任何新药都难逃专利到期的命运，2014年赫赛汀在欧洲和日本的专利到期，2015年在美国到期，专利到期，会促使大量的低价仿制药抢夺市场份额。继印度Biocon、韩国Celltrion公司之后，韩国三星生物制药也加入了曲妥珠单抗生物仿制药（药品代号：SB3）的大军。这项III期研究比较了曲妥珠单抗（TRZ）的生物仿制药SB3与TRZ在HER2阳性早期乳腺癌患者中的疗效、安全性和免疫原性。
患者和方法
2014年4月～2015年8月，共有14个国家97个研究中心的875例II～III期HER2阳性的单侧乳腺原发浸润癌患者，按照乳腺癌的类型及雌激素受体的状态分层随机化，分配到术前新辅助SB3（437例）或TRZ（438例）组进行8个疗程治疗，同时给予化疗（4个周期的多西紫杉醇+4个周期的氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺），然后进行手术，术后10个周期辅助SB3或TRZ治疗（图1）。两药之间采取等效性检验。
结 果
1、 疗效
本研究共计入组875人，其中SB3组437人，TRZ组438人。共计有800名患者完成整个研究进入PP集（SB3，n = 402； TRZ，n = 398）。 SB3和TRZ组的bpCR率分别为51.7%和42.0%。 bpCR的调整比值为1.259（95% CI，1.085至1.460），在预定的等效范围内。调整后的bpCR差值为10.70%（95% CI，4.13%？17.26%），下限在等效区间之内，上限在等效区间之外。 SB3和TRZ病理完全缓解率分别为45.8%和35.8%，总有效率分别为96.3%和91.2%。
2、安全性
整个治疗过程中全程监测紧急不良事件（TEAEs），预先指定尤其关注的TEAE包括输注相关反应，充血性心力衰竭（CHF）和无症状左心室收缩功能障碍。新辅助治疗过程中，在SB3和TRZ组间分别有96.6%（422/437）和95.2%（417/438）的患者发生TEAE，10.5%和10.7%有严重不良事件。最常见的TEAE包括中性粒细胞减少，脱发，恶心，白细胞减少等。4名患者死亡，但均与药物无关（1名SB3组患者自杀；3名TRZ组患者分别死于心肌梗死、猝死和肺栓塞）。
3、免疫原性
进行免疫原性测试的目的是来搜索SB3和TRZ的抗药物抗体（ADA）和中和抗体。直到第9个周期才在SB3组发现3例（0.7%）ADA阳性患者，TRZ组仍未有ADA阳性患者出现。
结论
根据bpCR比值认为SB3与TRZ之间等性，安全性和免疫原性相当。
点评
随着原研药的专利到期，大量生物等效药逐步登上历史舞台，等效性研究在仿制药的研发和评价中起着非常重要的作用。而等效性研究的又分生物等效性和临床等效性，前者是将试验药和参比药均有关的药代动力学参数进行等效性分析，而后者是选用能反映药物疗效的临床指标作等效性分析。本研究即是临床等效性分析。
对于等效性研究，首要问题是确定等效界值，即试验药与参比药相比，最低不能低于多少或最高不能超过多少才可认为是等效。一般等效界值的确定要根据疾病的自然进程、参比药疗效和主要评价指标等因素综合考虑，由统计学家和临床医生一起谨慎选择。这里注意，由于安慰剂效应的存在，所以等效界值必须将参比药与安慰剂的疗效范围区分开。
等效性研究的分析集与优效性研究不同，一般首选PP集，而不是ITT集。这是由于PP分析是将违背方案的受试者排除，可能会扩大组间的疗效差，而ITT集是对接受随机患者进行分析，更倾向于稀释两组的差异。基于临床试验保守的原则，在优效性研究中一般推荐ITT分析。而在非劣或等效研究中，由于原假设与优效研究不同，试验药与参比药之差越小越容易拒绝原假设，所以ITT分析反而容易得出药物疗效相近的结论，而PP分析则会更保守。基于此，ICH E9中指出，对于非劣效或等效研究，应选用结果更为保守的PP分析。
J Clin Oncol：晚期肾癌新药卡博替尼：能否兼顾生命的长度和质量？
METEOR研究（NCT01865747）是2016年晚期肾癌（RCC）领域的一项重磅研究。对既往接受过至少1种VEGFR-TKI治疗并在6个月内进展的晚期RCC患者，卡博替尼显示了生存的获益。但关于晚期RCC的治疗，生活质量同样是非常重要的。那么卡博替尼治疗的患者生活质量如何呢？
患者和方法
将来自26个国家的658例接受过至少1次VEGFR-TKI治疗的晚期成人RCC患者1：1分层随机分配到卡博替尼组或依维莫司组。分层因素包括曾经接受VEGFR-TKI治疗的次数及效果。卡博替尼口服60mg每天一次，依维莫司口服10mg每天一次。
QoL的评估采用两个经多项研究验证过的量表，即癌症治疗的功能评估 - 肾症状指数（FKSI-19，包含19个条目）和欧洲五维健康问卷（EQ-5D-5L）。在整个METEOR研究期间，患者在首次给药前、前25周每4周时、之后1年内每8周时、之后每12周时都要完成上述生活质量评价问卷。简化版的FKSI-19，即FKSI-DRS，晚期RCC症状相关问题问卷，包括９个条目，在美国患者中也进行了测试。统计分析采用重复测量模型对不同时间点的QoL评分进行比较（效应值>=0.3认为具有临床意义）。研究终点指标为恶化时间（TTD），终点事件包括死亡、影像学的疾病进展、或FKSI-DRS量表相对于基线降低4分以上。
结 果
由于不良事件而导致的减少药物服用量，在卡博替尼组发生率为59.8%，而依维莫司组为24.2%。但两组患者由于不良事件引起的脱落率较为接近，均为10%左右。两组48周的生活质量问卷完成率均保持在75％以上。
在FKSI-19问卷分析中显示，卡博替尼与更严重的腹泻和恶心有关（效应值>0.3）；依维莫司与更严重的气促有关（效应值>0.3）。以上结果与药物不良事件的发生是一致的。
两组患者恶化时间（TTD）的比较
相比依维莫司，卡博替尼可显着改善患者的TTD（P<0.0001， 表1），并且对基线合并骨转移的患者仍可以显着改善TTD（P＝0.0003， 表1）。
两组患者OS的比较
以基线FKSI-DRS得分的中位数作为切点，将两组病例分别划分为大于中位得分和小于中位得分两个亚组，结果显示无论是哪个亚组的人群，卡博替尼OS的治疗获益均高于依维莫司（图3）。
结 论
在晚期肾细胞癌患者中，使用卡博替尼或依维莫司治疗后，患者的生活治疗评分较为接近；但与依维莫司比较，卡博替尼可延长患者的TTD，尤其对于骨转移患者而言TTD延长更为显着。
J Clin Oncol：早期转移的激素敏感前列腺癌患者肿瘤负荷与预后的新启示
背 景：雄激素去势治疗（ADT）虽然对大多数mHSPC患者有效，但疗效的持续时间是可变的，并且所有患者最终都会发展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。多西他赛是第一个改善mHSPC患者总生存OS的化疗药物，可能是由于早期使用多西他赛治疗可以攻击已经存在的去势抵抗性克隆，因此，用细胞毒性化疗在早期进行干预可能会延缓发展至CRPC的时间。在mHSPC的系统性治疗中，将化疗与ADT联合起来被视为能够延迟CRPC，并成为提高OS和生活质量的潜在治疗手段。CHAARTED研究（多西他赛+ADT vs. ADT）中期结果已经显示了添加多西他赛的获益。本研究进一步报道CHAARTED研究长期随访的结果，并关注不同的肿瘤负荷患者的受益。
患者和方法
CHAARTED研究是一项III期随机对照试验，790例mHSPC患者被随机分配接受ADT联合多西他赛（75 mg / m2，6个周期）或单独ADT组。研究的主要终点是总生存（OS）。并对前瞻性预设的肿瘤低负荷和高负荷患者进行亚组分析。高肿瘤负荷的定义为存在内脏转移和/或四个以上骨转移，且至少有一个位于脊柱和骨盆外。
结 果
在中位随访时间达到53.7个月时，联合治疗组的中位OS为57.6个月，单独ADT治疗组为47.2个月（HR=0.72； 95％CI为0.59？0.89； P = 0.0018）。
对于肿瘤高负荷的患者（n = 513），联合治疗组中位OS为51.2个月，单用ADT治疗组中位OS为34.4个月（HR=0.63； 95％CI为0.50？0.79； P <0.001），对于肿瘤低负荷患者（n = 277），联合治疗未观察到OS获益（HR 1.04； 95％CI 0.70？1.55； P =0.86）（图2）。且不同负荷和不同治疗的交互项具有统计学差异（P=0.033，图3）。
结论和点评
长期的随访结果显示，化学激素疗法可延长高肿瘤负荷mHSPC 亚组患者的OS，然而，对于低肿瘤负荷患者亚组，与单独ADT相比，OS并没有差异。 对于RCT研究中一个亚组分析的结果，可靠性究竟有多大？一般亚组分析的可靠性可以从设计、分析和结论三个方面去考量。
设计阶段需注意：亚组在设计时事先设定；是随机分层因素；是基线变量。分析阶段需注意：进行交互检验；限定亚组分析次数；P值调整。下结论阶段注意：其他研究的验证和生物学合理性；亚组分析的结果只能起到“锦上添花”的作用。
结合上述几个方面来看，CHAARTED研究的肿瘤负荷亚组分析优势在于：是治疗前的基线变量亚组，且是事先设定的随机分层因素，并在分析阶段进行了交互性检验。虽然亚组分析存在检验效能不足的局限性，但本研究的亚组结果还是可以为今后开展新的RCT研究提供线索。期待后续研究对肿瘤负荷与mHSPC患者预后关系的进一步验证。
一项最新研究表明，运动可帮助超重和肥胖的乳腺癌幸存者改善逆转综合征。该项研究发表于1月22日的《临床肿瘤学杂志》（Journal Of ClinicalOncology）。
美国洛杉矶南加州大学肿瘤综合研究中心主任Christina Dieli-Conwright及其同事对100例久坐不动的超重或肥胖妇女进行了为期四个月的研究。受试者被随机分配至运动组：每周三次指导性锻炼，包括负重阻力训练和中等强度有氧运动，或非运动组：坚持他们平时的活动水平。
基线时，77%的女性达到了代谢综合征标准；试验结束时，运动组只有15%的受试者仍有代谢综合征，而非运动组有80%。Christina Dieli-Conwrigh指出，心脏病是乳腺癌幸存者死亡的主要原因。该项研究发现，锻炼可改善与心脏病相关的危险因素。运动可改善心脏、血管、肺和肌肉功能，再加上脂肪的减少，可减轻肥胖对身体造成的压力。
这一过程对于可能肥胖的乳腺癌幸存者至关重要，但也受到诸如疲劳、抑郁和久坐行为等治疗不良反应的影响。他们现心血管风险更高，但可从锻炼中得到很大好处。
除了逆转代谢综合征，这些锻炼还与血压下降、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高和甘油三酯水平降低有关。
该项研究的局限性包括试验中监督锻炼的结果可能并不能反映出如果女性试图独自锻炼会发生什么；以及这项研究没有根据女性患乳腺癌的类型来研究运动的影响。
美国西弗吉尼亚大学健康科学中心Linda Vona-Davis评论认为，锻炼和健康饮食可能同样有效。采用体育锻炼的生活方式已被证明可改善乳腺癌妇女的体能和生活质量。
J Clin Oncol：拉帕替尼+曲妥珠单抗单抗+AI治疗HR+HER2+转移性乳腺癌
该研究旨在评估内分泌治疗和一线曲妥珠单抗+化疗经治的HR+HER2+绝经后乳腺癌患者，使用抗HER2双靶治疗联合AI的疗效和安全性。患者按1：1：1随机接受拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI或曲妥珠单抗+AI或拉帕替尼+AI，主要终点是拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI对比曲妥珠单抗+AI的PFS，其他终点包括其他干预组的PFS，OS、总体反应率、临床获益率和安全性。结果显示双靶+AI组的PFS、临床获益率、总体反应率及OS均优于其他亚组，三组的严重不良反应时间发生率相当，双靶+AI组因不良反应终止治疗的发生率较低。因此，对于三阳晚期乳腺癌患者，抗HER2双靶治疗+AI方案可免去化疗，效率显着，毒性低。
JCO：PIK3CA抑制剂Alpelisib治疗实体瘤，效果惊人
PI3K-Akt-mTOR信号通路在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用，其通路的主要三个节点PI3K、AKT和mTOR已成为肿瘤治疗的关键靶点，靶向这些节点的不同类型的抑制剂正在研究开发中， Alpelisib（BYL719）便是其中一种PIK3CA选择性抑制剂。很多实体瘤都有PIK3CA突变，如肺部鳞癌常见基因改变—PIK3CA扩增和突变。此前PI3K类抑制剂也有一些报道：Lancet oncol：Buparlisib联合氟维司群用于内分泌疗法和mTOR抑制剂治疗失败的雌激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者的效果和安全性。同时，PIK3CA选择性抑制剂Buparlisib的毒性也不容忽视。此前已有报道，Buparlisib的毒性包括转氨酶升高（AST、ALT），以及精神症状，如抑郁和焦虑，而且有部分患者出现自杀倾向。
2月Journal of Clinical Oncology刊登了1篇Alpelisib单药治疗实体肿瘤的Ⅰa期研究结果，此前Alpelisib与其他药物联合治疗实体瘤的临床试验均显示出不错的效果，但是Alpelisib单药治疗的人体试验还是首次开展。
研究在2010年10月开始，是一项多中心、开放标签、剂量递增研究，共纳入134例成人患者。筛选条件：经组织学证实、不可切除、晚期实体瘤；ECOG评分≤2；在筛选后的3个月内，出现末线治疗后进展或者抗肿瘤治疗已停止；患者至少有1个可测量或不可测量的病灶；空腹血糖<140 mg / dL（7.8 mmol / L）。排除条件：糖尿病患者；妊娠糖尿病病史；类固醇诱导的糖尿病；在之前的的PI3K、AKT或mTOR抑制剂中不能获益。
PIK3CA野生型患者共7例，其中ER-/ HER2-乳腺癌5例（剂量递增阶段1例，剂量扩大阶段4例）。最常见的原发肿瘤部位有乳房（n = 36； 26.9％），结直肠（n = 35； 26.1％）和头颈部（n = 19； 14.2％）。86例（64.1％）患者处于III期或IV期，所有患者均接受过抗肿瘤治疗。
最大耐受剂量（MTD）为400mg Qd和150mg Bid。在MTD /Ⅱ期推荐剂量之后，打开扩张臂，以进一步评估药物安全性和该剂量下的初步疗效。
在剂量递增阶段（n=76），PIK3CA突变实体瘤患者接受30~450mg Qd或120~200mg Bid的Alpelisib治疗。在剂量扩张阶段，PIK3CA突变实体瘤患者（n=51）和PIK3CA野生、ER+/HER2—乳腺癌患者接受400mg Qd的Alpelisib治疗。
治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、患者退出研究或研究者决定终止。截至2015年2月5日，130例（97.0％）患者已停药，78.4％患者是因为疾病进展。
结果发现：肿瘤总缓解率为6.0％（n = 8； 1例子宫内膜癌患者完全缓解，宫颈癌，乳腺癌，子宫内膜癌，结肠癌和直肠癌共7例患者部分缓解）。70例（52.2％）患者病情稳定，其中13例（9.7％）患者维持24周以上。
疾病控制率（疾病反应、疾病稳定）为58.2％。疾病控制率最高的是宫颈癌患者（100％，5/5）、其次是头颈部癌（68.4％，19/13），ER+/HER2-乳腺癌（60.9％； 23/14）。
在剂量递增阶段，共9例患者出现了剂量限制性毒性（DLT）。有9例患者的治疗剂量达为450mg/d，其中4例出现了3级恶心或3级高血糖的DLT。有5例患者治疗剂量为200mg Bid，其中4例出现高血糖的DLT。在小于400mg Qd的患者中未发现DLTs。
69例（51.5％）患者出现高血糖，其中32例（23.9％）患有3/4级毒性。共有57例患者（42.5％）发生与药物相关的3/4级不良事件（AEs），其他最常见的是呕吐（3.0％）和疲劳（3.0％）。
总体来说，Alpelisib单药治疗显示出广泛的剂量窗，低于MTD就已经显示出较好的效果。≥180mg Qd治疗的患者均观察到疾病稳定，≥270mg Qd均观察到客观反应。1例子宫内膜癌的患者在150mg Bid剂量治疗下完全缓解。
本研究中整体临床受益率（CBR）为15.7％。 PIK3CA突变型ER+/ HER2-乳腺癌患者的中位无进展生存期为5.5个月，CBR为17.4％。
在之前 Alpelisi与氟维司群联合治疗的Ⅲ期试验中，Alpelisi剂量为300 mgQd（SOLAR-1； NCT02437318）。在本试验中，剂量小于在小于400mg时未发现高血糖外的严重事件，但通过减少药物剂量、添加二甲双胍或胰岛素均可以有效管理高血糖。
Alpelisib治疗晚期实体瘤患者的疾病控制率（DCR）为58.2％，在治疗PIK3CA野生型、ER+/ HER2-乳腺癌患者和其他PIK3CA突变的晚期实体瘤患者表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。
此前研究认为PI3K的活化途径是多通路的，虽然尝试过PI3K抑制剂单独治疗，但临床效果非常有限，所以研究主要集中在联合用药。但是联合用药不可避免地会出现药物毒性叠加，如何平衡药物之间的效力和毒性也是一个难题。
Alpelisib单药治Ⅰa期研究显示出可喜的抗肿瘤活性，我们期待它进一步的研究结果，能够为晚期实体瘤患者带来更确切的结果。
梅斯医学小编提示：Alpelisib仅仅还是I期研究，只显示出潜在的作用，未来还需要II和III期进一步试验验证与证实，不仅在疗效好，同时安全性也必需得到检验，才有望正式进入临床。
JCO：乳腺癌21基因复发风险评分的种族差异分析
美国韦恩州立大学Holowatyj 等报告，符合21基因复发风险评分(RS)临床标准的非西班牙裔黑人(NHB)与非西班牙裔白人(NHW)患者相比，乳腺癌远处转移风险更高，复发方面的差异还需要进一步研究证实，这对NHB患者21基因RS评分的校正和治疗推荐有临床意义。研究发表在2018年JCO上。
临床上应用乳腺癌21基因RS评分量化预测10年远处转移风险(低危：<18分；中危：18~30分；高危：≥31分)，为激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性乳腺癌患者制定治疗方案。尽管NHB患者较NHW患者预后更差，但21基因RS评分在不同种族群体中的等效性还不明确。
研究者从底特律癌症监测系统，筛选了2010~2014年诊断的激素受体阳性、HER2阴性、淋巴结阴性的浸润性乳腺癌患者。采用多重logistic回归法量化分析21基因RS评分项目中的种族差异。
共纳入2216例符合指南推荐并接受了21基因RS评分检测的浸润性乳腺癌患者(1824例NHW，392例NHB)。NHB的平均RS评分显着高于NHW(分别为19.3分和17.0分，P...
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