【综述】伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病与颅内出血关系的研究进展

摘要:伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)是一种由NOTCH3基因突变导致的遗传性脑小血管病,其主要临床特点包括偏头痛､皮质下缺血性卒中事件､认知功能障碍;主要影像学特点包括多发腔隙性脑梗死和脑白质脱髓鞘｡通常认为,CADASIL发生颅内出血的风险较低,但近年来随着影像学技术的进步,相当数量的CADASIL患者可发现脑微出血,且不断有研究报道CADASIL患者发生症状性颅内出血｡作者就CADASIL和颅内出血的关系作一综述｡

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortocal infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL)是一种相对常见的单基因遗传性脑小血管病,其病因是位于19q13. 2-13. 1的NOTCH3基因突变,导致构象改变的含半胱氨酸残基的NOTCH3蛋白异常积聚,其病理学特点为小动脉非硬化､非淀粉样变性,在动脉壁平滑肌内可见嗜锇颗粒沉积｡CADASIL 患者多中年起病,其核心症状包括偏头痛､皮质下缺血事件､认知功能障碍,其影像学特征为皮质下白质脱髓鞘和多发腔隙性脑梗死(lacunar cerebral infarction,LCI)｡近年来,随着影像学技术的进步,发现相当数量的CADASIL患者存在脑微出血(cerebral microbleedings,CMBs)病灶,临床上也陆续有CADASIL患者发生症状性颅内出血(intracranial hemorrhage,ICH)的报道,打破了CADASIL仅发生闭塞性脑小血管病的概念｡作者就CADASIL与CMBs以及ICH之间的关系作一综述｡

1 CADASIL与CMBs

1. 1 流行病学

有关CADASIL患者CMBs的发生率,尚缺乏设计良好的队列研究｡一些国外的横断面研究表明,CADASIL患者CMBs 的发生率为31% ~ 69%,国内尚缺乏有关数据｡近来年,随着影像学技术的进步,磁共振磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging,SWI)对CMBs的敏感度较早期的T2 *回波序列高4倍左右,使越来越多的CMBs被检出｡

1. 2 危险因素

CADASIL患者发生CMBs 的危险因素包括:(1)既往有缺血性卒中病史:Puy 等的队列研究采用T2 * 序列随访了369 例经基因检测确诊的CADASIL患者,结果显示,既往有缺血性卒中病史的227例患者中有99 例(43. 6%)存在CMBs;而无缺血性卒中病史的142例患者中有仅32例(22. 5%)存在CMBs｡Lee等的T2 *序列检查结果显示,既往有缺血性卒中病史的CADASIL患者CMBs数量平均为(9. 9 ± 16. 1)个,而无缺血性卒中病史的患者CMBs数量平均为(1. 4 ± 2. 5)个,差异有统计学意义(P = 0. 01)｡反之,CMBs也是缺血性卒中进展的独立危险因素｡(2)中老年:Lesnik Oberstein 等同样采用T2 *序列对CADASIL患者进行检测,结果显示,伴CMBs 的CADASIL 患者(10 例)年龄43. 0 ~58. 0岁,中位年龄为53. 4 岁,而不伴CMBs 的患者(30例)年龄21. 0 ~59. 0岁,中位年龄为43. 4岁,两者差异有统计学意义(P =0. 008)｡van den Boom等采用T2 *序列对40例CADASIL患者进行检测,结果显示,< 40 岁的CADASIL 患者检出的CMBs 较少,16例41 ~ 50 岁的患者中3 例检出CMBs,15 例> 50岁的患者中,7例检出CMBs,提示年龄越大,可能CMBs 的发生率越高｡(3)有其他基础疾病:Viswanathan等采用T2*序列对连续纳入的147例经基因检测确诊的CADASIL患者进行了检测,结果显示,147例患者中有35 例检出CMBs,CMBs的存在分别与高血压病史(P = 0. 001)和糖化血红蛋白≥5. 6%(P = 0. 040)具有相关性,且高血压病史(OR =4. 90,95% CI:1. 63 ~14. 71,P = 0. 005)和糖化血红蛋白≥ 5. 6%(OR = 3. 25,95% CI:1. 38 ~7. 62,P =0.007)是CADASIL患者CMBs存在的危险因素｡(4)热点突变:Lesnik Oberstein 等的研究采用T2*序列检测了15 个家系共40 例CADASIL 患者,共发现11 个突变位点;40 例患者中有10 例检测出CMBs,其中6 例为Arg153Cys突变,该研究认为Arg153Cys可能是CADASIL发生CMBs的热点突变,但该研究的样本量较小,研究结果有待进一步验证｡目前,是否存在CADASIL发生CMBs的热点突变尚无定论｡

1. 3 部位

Lesnik Oberstein 等纳入10 例CADASIL 患者,男女各5 例,年龄43 ~ 58 岁,共检出87 个CMBs,其中53个(60. 9%)位于丘脑,23个(26. 4%)位于皮质或皮质下白质,2 个(2. 3%)位于基底节区,5个(5. 8%)位于小脑,4 个(4. 6%)位于脑干｡意大利-英国的一项队列研究采用T2*序列检测了125 例经基因检测确诊的CADASIL患者,共有43 例(34. 4%)患者检出CMBs(1 ~ 73 个),其中存在1个CMB者12例,2个者5例,3 ~ 5个者8例,6 ~ 9个者4例,≥ 10个者14例;29%的CMBs位于深部,22%位于脑叶,18%位于幕下｡王婉等采用SWI序列对7 例中国CADASIL患者进行了检测,男性5 例,年龄35 ~ 76 岁,均发现CMBs(共108 个),其中45 个(41. 7%)位于皮质-皮质下区域(颞叶18 个､枕叶17个､顶叶6个､岛叶3个､额叶1个),21个(19. 4%)位于丘脑,13个(12. 0%)位于脑室周围白质,13个(12. 0%)位于基底节区,8个(7. 4%)位于脑干,8个(7. 4%)位于小脑｡Lee等的研究显示,CMBs最常见的部位为丘脑,之后依次为脑叶､基底节､脑干及小脑｡关于CADASIL 患者CMBs的好发部位,不同研究的结果不完全一致且样本量均较小,未来尚需大样本的研究证实｡

综合国内外文献,CADASIL患者的CMBs主要见于深部脑组织,最常见于丘脑,而基底节､脑叶､幕下也是较为常见的部位｡与CADASIL 不同的是,脑淀粉样变性(cerebral amyloid angiopathy,CAA)患者的CMBs主要位于脑叶,特别是后部脑叶如枕叶｡这可能是因为枕叶血管壁相对较薄,更易受到CAA影响｡笔者曾报道1例67岁的老年CADASIL致ICH患者,既往多次发作缺血性卒中,在其脑内共发现64个CMBs,其中53个位于皮质及皮质下(顶叶42个､枕叶4个､颞叶3个､岛叶2个､额叶2个),4 个位于丘脑,4 个位于基底节,3 个位于小脑,该例患者CMBs 虽主要位于脑叶,但以前部脑叶为主,与CAA的CMBs分布亦有差异｡德国一项研究使用影像学结合尸检的方法检测了CADASIL 患者发生CMBs 的情况,影像学采用T2*序列检测了16 例患者,其中11 例患者检出94 个[平均数量为(5. 9 ± 7. 3)个]CMBs;进行了尸检的7例死亡患者中有6 例检出CMBs,CMBs的直径为2 ~ 10 mm｡这一特征与高血压病相关的脑小血管病不同,后者的CMBs 通常位于深部､微小(直径2 ~ 5 mm)､均匀､呈圆形｡

2 CADASIL与ICH

2. 1 流行病学

Sourander和Walinder于1977 年报道了一个瑞典CADASIL家系,其中1例29岁男性患者发生丘脑ICH,但当时尚未发现NOTCH3 基因突变为CADASIL的病因｡最早的经基因检测确诊过的CADASIL患者发生ICH报道于2005年:患者为1例56岁的美国男性,出血部位为右侧额叶｡中国最早的CADASIL患者发生ICH于2010年由向瑶等报道,该例患者为55 岁女性,以痫性发作起病,头部CT显示右侧顶叶后部存在1 个1. 1 × 1. 1 cm2 的ICH病灶,该患者并未行NOTCH3 基因检测,诊断CADASIL的依据主要为偏头痛病史､MRI可见多发脑梗死及白质脱髓鞘及皮肤活检见血管壁黑色嗜锇颗粒｡CADASIL患者较少发生ICH,Palazzo 等的研究显示,截至2020年,全球共有52例经基因检测确诊的CADASIL患者发生ICH 的报道,分布于欧洲(10 例)､美洲(3 例)和亚洲(39 例),年龄分布范围较广(29 ~ 86 岁),男性多见(占69%)｡

CADASIL发生ICH 尚缺乏具体的流行病学数据｡相较于欧洲和美洲,亚洲报道的例数最多｡在一项韩国的队列研究中,来自17 个家系的20 例经基因检测确诊的CADASIL患者,随访0. 5 ~6. 0年,平均随访(2. 05 ± 1. 54)年,其间共有5 例(25. 0%)患者发生ICH,其中2例ICH为CADSIL的首发症状,1例发生多次ICH｡另一项来自韩国的研究纳入2012年3月至2015年2 月期间经基因检测确诊的CADASIL 患者94 例,其中16 例(17. 0%)发生ICH｡一项中国台湾地区纳入112 例CADASIL患者的队列研究中,发生ICH者18例(16. 1%)｡另一项中国台湾地区的多中心前瞻性研究共连续纳入1 970 例急性卒中患者,其中265 例为ICH,对ICH 患者进行NOTCH3 基因检测后,有14 例(5.3%)为NOTCH3 基因R544C 突变,确诊为CADASIL｡

2. 2 危险因素

CADASIL发生ICH 的危险因素包括NOTCH3基因突变位点､CMBs､高血压病及服用抗血栓药物等｡(1)热点突变:一项来自中国台湾地区的研究共纳入112例CADASIL患者,检测其NOTCH3基因第2 ~ 24 外显子,结果显示,112 例患者共发现20 种不同的突变,其中R544C突变患者占全部患者的70. 5%(79 / 112),提示R544C突变是中国台湾地区CADASIL的热点突变｡另一项来自中国台湾地区的研究显示,14例有R544C突变且发生ICH的CADASI患者中,7例的出血部位位于基底节区,4例位于丘脑,1例位于皮质下,2例位于幕下,无位于皮质者｡上述结果提示,存在R544C 突变的ICH均位于深部脑组织｡(2)CMBs:一项小样本的研究共纳入20例经基因检测确诊的CADASIL患者,其中5例发生ICH,T2 *序列检测结果显示,发生ICH的5例患者,其平均CMBs数量显著多于未发生ICH的15例患者[(32. 60 ±31. 17)个比(6. 20 ± 9. 28)个,P = 0.019]｡一项来自韩国的研究纳入94 例经基因检测确诊的CADASIL患者,采用SWI检测患者的CMBs 数量,结果显示,94 例患者中有62 例(66.0%)检出CMBs;16 例(17. 0%)发生ICH;CMBs数量≥9个与发生ICH显著相关(OR = 9. 50,95% CI:1. 08 ~83. 71,P < 0. 05),且发生ICH的16例患者均检出CMBs,ICH 发生部位与其中的某一CMB部位一致,提示CMBs是CADASIL发生ICH的基础｡CADASIL 患者CMBs 的病理学特征为包含含铁血黄素的巨噬细胞浸润以及小血管壁嗜锇颗粒沉积｡嗜锇颗粒沉积使小动脉壁结构和功能受损,可能导致渗血或出血｡因此,这也可能是导致ICH的机制｡(3)高血压病:Liao等回顾性分析127例CADASIL患者病历资料发现,有27例患者发生ICH,其中患有高血压病者占比74. 1%(20/ 27),而无ICH者患有高血压病的比例为47.0%(47/ 100),差异有统计学意义(P = 0. 015),提示高血压病可能是CADASIL患者发生ICH的独立危险因素;此外,发生ICH的患者中有14. 8%(4 / 27)合并糖尿病,无ICH的患者中合并糖尿病者的比例为21. 0%(21 / 100),两者差异无统计学意义(P = 0. 476),提示糖尿病可能非CADASIL患者发生ICH 的危险因素｡(4)抗血小板聚集药物:目前仍缺乏抗血小板聚集药物直接导致CADASIL发生ICH的证据,但有个案报道指出,对于影像学有CMBs的CADASIL患者,抗血小板聚集药物有可能增加ICH 风险｡考虑到尚缺乏抗血小板聚集药物可预防CADASIL患者发生缺血性卒中的证据,因此,对于影像学有CMBs的患者,使用抗血小板聚集药物需要仔细权衡利弊｡

笔者曾报道1 例老年男性CADASIL患者,4 年内发生3次LCI､1次枕叶ICH,患者既往有偏头痛､糖尿病史,发病前口服阿司匹林100 mg / d｡发病时血压126 / 71 mmHg｡患者NOTCH3基因检测显示存在“c. 1774C > T”杂合突变｡这是国际上首个CADASIL患者发生枕叶出血的报道,也是该突变位点CADASIL患者发生ICH的国际首次报道｡该例患者既往无高血压病史,磁共振SWI共发现64个CMBs,以皮质-皮质下为主,其中一个CMB 位于发生ICH的右侧枕叶｡此外,该患者发生ICH前一直服用抗血小板聚集药物｡

2. 3 部位

Palazzo等报道的52例CADASIL患者共发生60次ICH,其中35次(58%)位于丘脑､基底节区等大脑深部,10 次位于脑叶(17%),7 次(12%)位于幕下(小脑､脑干),还有8次发生于其他部位,且发生ICH的部位与CMBs的分布位置相一致｡除ICH外,该研究纳入的患者均具有典型的CADASIL的影像学表现,包括多发LCI､脑白质脱髓鞘等｡由于其中71. 2%(37 / 52)的患者合并高血压病,故CADASIL患者发生ICH的原因和机制,除了CADASIL本身小动脉壁嗜锇颗粒沉积导致的动脉壁结构破坏外,有无高血压病导致的小动脉硬化参与其中尚需进一步探讨｡高血压脑出血的出血部位常位于深部,尤其是基底节区,而上述研究中有16. 7%(10 / 60)的ICH发生在脑叶,因此单独用高血压病尚不能解释所有的ICH事件｡

综上所述,CADASIL与ICH的关系是一个值得关注的问题｡CADASIL 患者可检出CMBs,甚至会发生ICH｡对于已确诊的CADASIL患者,应定期进行磁共振SWI 检查,以判断有无CMBs 及其数量｡如果发现CMBs,特别是CMBs≥9个时,提示患者发生ICH的风险增加｡对于伴有CMBs的CADASIL患者,若出现血压增高,应积极控制血压,并慎用抗血小板聚集药物以避免发生ICH｡总之,临床医师应了解并关注CADASIL 患者发生ICH 的可能风险｡