Mol Cell：机体细胞癌变前会暂停细胞周期
2014-09-04 叶予 生物通
当细胞察觉有个癌基因在蠢蠢欲动时，它会怎么做呢？科学家们发现，细胞能够发出内部信号停止细胞周期，从而进入保护性不生长状态（至少在一定时间内）。 二十世纪八十年代，科学家们就知道人类基因RAS发生突变能够将细胞送上癌变之路。现在，冷泉港实验室（CSHL）的研究者们解析了，细胞应答RAS基因激活进入静止状态（衰老）的机制。这项研究于八月二十八日发表在Molecular Cell杂志
当细胞察觉有个癌基因在蠢蠢欲动时，它会怎么做呢？科学家们发现，细胞能够发出内部信号停止细胞周期，从而进入保护性不生长状态（至少在一定时间内）。
二十世纪八十年代，科学家们就知道人类基因RAS发生突变能够将细胞送上癌变之路。现在，冷泉港实验室（CSHL）的研究者们解析了，细胞应答RAS基因激活进入静止状态（衰老）的机制。这项研究于八月二十八日发表在Molecular Cell杂志上。
CSHL的Nicholas Tonks教授和Benoit Boivin领导研究团队深入跟踪了上述过程。他们发现，激活癌基因H-RAS，会刺激细胞生成过氧化氢H2O2（活性氧ROS）。“绝大多数人提到ROS就会想起它们浓度高时的破坏力，”Tonks说，“其实，细胞中可控的ROS生产是有益处的，我们的研究就是一个很好的例子。”
研究显示，H-RAS激活后的ROS生产，允许细胞调整信号通路，进入衰老状态。ROS对蛋白PTP1B的影响就是这一过程中的关键。大约25年前Tonks发现了PTP1B，这是一种酪氨酸蛋白磷酸酶。人体内共有105种酪氨酸蛋白磷酸酶，这些酶负责一项基本的工作，为其他蛋白去除酪氨酸上的磷酸基团。磷酸基团的增减，是蛋白之间传递信号的一个主要方式。
在H-RAS激活的情况下，ROS少量生成，使PTP1B失活。PTP1B无法去除磷酸基团，导致关键蛋白AGO2保持磷酸化状态。AGO2是RNAi中的重要蛋白，磷酸化的AGO2无法行使正常功能，结果p21不再受到抑制，开始异常累积。
“p21累积能够有效停止细胞周期，让细胞进入衰老状态，”Tonks实验室的博士生Ming Yang说，她和Astrid Haase博士是这项研究的第一作者。
这项研究验证了研究者们五年前的猜测。他们知道RAS致癌突变能够诱导ROS生成，于是推测这可能影响到酪氨酸蛋白磷酸酶，进而引发复杂的信号级联。
ROS与阿尔茨海默症、糖尿病和心力衰竭等多种疾病有关。“我们展示了ROS与基因沉默的明显关联，其他病理学过程也可能存在这样的机制，”Boivin说。PTP1B保持RNAi活性的这种作用，是一个重要的研究方向。
进入衰老还不足以完全阻止癌症发生。不过这项工作表明，在癌症患者体内存在一个特殊的时间窗口（尽管很窄），机体内的天然过程暂停了细胞的癌变。
原始出处：
Yang M1, Haase AD2, Huang FK3, Coulis G4, Rivera KD5, Dickinson BC6, Chang CJ6, Pappin DJ5, Neubert TA3, Hannon GJ2, Boivin B7, Tonks NK8.Dephosphorylation of Tyrosine 393 in Argonaute 2 by Protein Tyrosine Phosphatase 1B Regulates Gene Silencing in Oncogenic RAS-Induced Senescence.Mol Cell. 2014 Aug 27. pii: S1097-2765(14)00611-X. doi: 10.1016/j.molcel.2014.07.018. [Epub ahead of print]
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