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女性更易酗酒？Nature揭示酗酒机制：脑内这种神经元，女性是男性2倍多！

2022-01-14 Swagpp MedSci原创

酒精酗酒终纹床核丘脑室旁核
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“嗜酒如命”的原因找到了？

人自会酿酒以来，便对酒情有独钟。古有酒仙李白的“人生得意须尽欢，莫使金樽空对月”，现有当代年轻人的续命大法“早C(Coffee)晚A(Alcohol)”。
图源：新周刊
 
《柳叶刀》报告显示，自1990年来，中国人均饮酒量在短短不到30年时间增加了70%。男性往往比女性饮更多的酒，2017年中国男性人均饮酒高达11L/年，而女性仅为3L/年。
图源：Lancet
 
然而近日一项临床前研究颠覆了这一观点。相比于男性，女性大脑中控制酗酒行为的区域兴奋性更高，理论上更易出现酗酒的情况。该项研究成果由来自康奈尔大学威尔康奈尔医学院的研究团队发表在《Nature Communications》上，为“嗜酒如命”找到了科学解释。
图源：Nature Communications
 
研究人员发现，小鼠的大脑中有一块区域被称为终纹床核（Bed nucleus of the stria terminalis，BNST），它是脑内情绪情感调节环路中各核团的中继站。在人体内，BNST在酗酒、焦虑行为的发生中发挥着重要作用，且有着明显的性别二态性（指同一物种不同性别之间的差别）。
图源：researchgate.net
 
BNST中富含一种特殊的神经元，这种神经元用于合成和释放促肾上腺皮质激素释放因子（Corticotropin-releasing factor，CRF）。CRF作为压力神经肽，参与焦虑、成瘾性失调的发生，这也进一步解释了为什么BNST-CRF神经元兴奋会导致酗酒行为、引起焦虑。
通过使用全细胞膜片钳技术，研究学者发现，雌性小鼠基础态下活跃的BNST-CRF神经元占比为60%，是雄性的2倍多（24%）。此外，雌性小鼠自发的兴奋性突触后电流（sEPSCs）频率明显高于男性，但抑制性突触后电流（sIPSCs和mIPSCs）频率无差别。
该结果说明，雌性小鼠有着更高的BNST-CRF兴奋性，表现出更高的酗酒程度，需要更强大的功能性抑制去控制酗酒行为。同时解释了为什么焦虑症在雌性中更常见，且经常伴随酗酒同时发生。
 图源：Nature Communications
读到这里，你是否产生了和小编一样的疑问，“那为什么酗酒的女性好像并不多？”这是由于大脑是个精密的控制工厂，存在「兴奋」的开关必然有「抑制」与之相对应。
本实验中，研究学者还发现小鼠的大脑中有一块区域称为丘脑室旁核（Paraventricular thalamus，PVT），PVT向BNST投射出密集的谷氨酸能神经元，从而对BNST-CRF的活性起到抑制作用。可以理解为，兴奋状态下的BNST是脑内的恶魔，它催促着你“我想喝酒，一直喝，不要停”，而PVT则是正义使者，提醒你“清醒点，快别喝了”。
图源：Nature Communications
 
对比性别差异显示，降低PVT投射的强度会显著增加雌性小鼠的酗酒行为，但对雄性小鼠不会产生任何影响。另外，仅用更少的刺激就可使得雌性小鼠的PVT释放谷氨酸，对BNST产生抑制作用。
也就是说，在雌性小鼠中，「PVT通过抑制BNST来缓解过度饮酒」的机制更敏感且强烈，为雌性提供更多的保护。这一发现也回答了上述提问，解释了“酗酒在女性中不算常见”这一现象。但当PVT-BNST这条神经回路遭到破坏，雌性小鼠也更易发展为酒精使用障碍。
图源：Nature Communications
 
综上所述：研究学者在小鼠体内发现了与嗜酒相关的PVT-BNST-CRF回路，该回路有着明显的性别二态性。与男性相比，哺乳动物中女性大脑中BNST-CRF兴奋性更高，表现出更强的酗酒程度。虽然女性对PVT的抑制作用敏感性更强，但一旦该回路遭到破坏，酗酒更易发展为疾病状态。
“由于文化因素的影响，女性饮酒量往往比男性少。但近几十年来，性别差距显著缩小，尤其是年轻女性饮酒量逐渐上升。”本文作者之一康奈尔大学Kristen Pleil博士表示，“这项研究强调了控制饮酒行为的脑内机制存在性别差异，这为我们后续开发改善酗酒的最佳治疗方案提供理论基础。”
大脑中「嗜酒」回路的发现，从一定程度上可以解释，为什么不同人对于酒的喜爱程度存在差异。由于脑内「嗜酒」回路不同，对有些人而言，喝酒仅是饭桌上的一种社交方式，而有些人是真的喜欢喝酒，即使自己一个人也要小酌一杯。
春节将近，喝酒必然是饭桌上不可缺少的一个环节，对“馋酒”人士来说算是个痛饮的好机会。酒香，但不要贪杯哟。尤其是对于女性而言，嗜酒更易引发疾病，点到为止可谓最好。

 

参考文献：
[1] Manthey J, Shield KD, Rylett , Hasan OSM, Probst C, Rehm J. Global alcohol exposure between 1990 and 2017 and forecasts until 2030: a modelling study. Lancet. 2019 Jun 22;393(10190):2493-2502. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32744-2. Epub 2019 May 7. PMID: 31076174.
[2] Levine, O.B., Skelly, M.J., Miller, J.D. et al. The paraventricular thalamus provides a polysynaptic brake on limbic CRF neurons to sex-dependently blunt binge alcohol drinking and avoidance behavior in mice. Nat Commun 12, 5080 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-25368-y

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