盘点：前列腺疾病研究进展
2018-09-25 AlexYang MedSci原创
【1】Clin Cancer Res：前列腺癌液体活检样本的单细胞分析 研究表明，循环肿瘤细胞（CTCs）具有临床相关性，但是由于它们出现的频率低，限制了人们对它的研究。最近，有研究人员通过清血法（Ahperesis）来增加CTC的产量，对患有转移性性前列腺癌的患者进行了液体活检评估，并进行了精确的基因拷贝数计算和疾病遗传与异质性研究。研究发现，清血法具有良好的耐受性，并且能够分离大
研究表明，循环肿瘤细胞（CTCs）具有临床相关性，但是由于它们出现的频率低，限制了人们对它的研究。最近，有研究人员通过清血法（Ahperesis）来增加CTC的产量，对患有转移性性前列腺癌的患者进行了液体活检评估，并进行了精确的基因拷贝数计算和疾病遗传与异质性研究。
研究发现，清血法具有良好的耐受性，并且能够分离大量的CTCs细胞；从7.5mls患者外周血中获得的CTC细胞平均产量为167个，而每次清血法（平均体积：59.5mls）获得的CTC平均产量为为12546个CTCs。另外，可以通过FACS分选对清血法获得的CTCs进行纯化单一CTCs分离；来自14名患者的185个单一CTCs拷贝数差异分析阐释了致命前列腺癌的基因组背景，并且鉴定了在活组织检查中错过的复杂的患者内部、细胞间和基因组异质性等信息。
最后，研究人员指出，清血法能够促进大量CTCs细胞的捕获，并且是非侵入性的和并发症最小的，还能够促进患者异质性与克隆进化的反褶积研究。
在前列腺癌（PCa）进展过程中，成纤维生长因子受体1（FGFR1）起始表达的同时FGFR2表达缺失已经研究的比较多。尽管一些FGFR异构体能够在细胞增殖和生存中具有优势，而不同的FGFR异构体具体是通过怎样的机制来导致PCa的进展仍旧没有完全的理解。
最近，有研究人员报道了成纤维生长因子（FGF）在PCa细胞中能够促进NF-κB信号，并且该信号与FGFR1的表达相关。FGFR1激酶活性的丧失在PCa细胞中能够同时消除FGF活性和NF-κB信号。值得注意的是，在FGFR1激酶下游有3个常见的信号途径，即细胞外信号调节蛋白激酶（ERK1/2）、磷酸肌醇3激酶（PI3K/AKT）和磷酸激酶磷脂酶Cγ（PLCγ）对GFG调节的NF-κB信号并不是必需的。相反，NF-κB途径中的一个中心调控子-转变生长因子 β-激活激酶1（TAK1）在FGFR1刺激NF-κB信号中是必须的。更多的是，研究人员发现，FGFR1在前列腺癌细胞中通过减少TAK1降解促进NF-κB信号，从而支持了持续的NF-κB激活。一致的是，Fgfr1在小鼠前列腺转基因腺癌（TRAMP）PCa模型中的消除作用能够在肿瘤微环境下减少炎症。与之相反，FGFR1激酶的激活能够增加炎症。
最后，研究人员指出，由于炎症在PCa起始和恶化过程中具有重要作用，他们的发现表明了GFGR1的异位表达能够促进PCa的发展，并且至少部分是由于肿瘤微环境炎症的增加引起。
趋化因子信号调控细胞迁移和肿瘤的转移。CXCL12是趋化因子家族中的一个成员，并且它的受体CXCR4是一个G蛋白偶联受体（GPCR），均是前列腺癌（PC）骨转移中的关键调控子。在PC细胞中，雄激素能够激活CXCR4基因的表达和脂质筏上的受体信号，从而诱导蛋白酶的表达和癌细胞的侵入。为了鉴定新的支持侵入/转移的脂质筏相关的CXCR4调控因子，研究人员对脂质筏进行了基于SILAC的定量蛋白组分析，材料来源于CXCR4超表达和敲除PC3稳定细胞系。
研究鉴定了进化保守的磷脂酰肌醇4-激酶IIIα（PI4KIIIα）、SAC1磷酸化酶能够去磷酸化磷脂酰肌醇-4磷酸盐，并作为候选的CXCR4调控因子。CXCR4能够与PI4KIIIα在互作，并且能够将其招募到质膜上来产生PI4P。与上述互作一致，研究发现PI4KIIIα能够与CXCR4紧密的连接，并能诱导PC细胞侵入。因此，PI4KIIIα在CXCR4表达的PC3细胞中的敲除能够减少对许多种类趋化因子诱导的入侵响应。在CXCR4表达细胞中的免疫荧光显微分析阐释了PI4P在入侵预测位置的局部产生。人类肿瘤研究关于PI4KIIIα表达在转移性肿瘤中的增加的阐释进一步支持了PI4KIIIα在肿瘤转移中的作用。进一步的是，研究人员同样鉴定了PI4KIIIα在GPCR信号中的一个新的功能，即CXCR4能够调控PI4KIIIα活性和调节肿瘤转移。
最后，研究人员指出，在促进肿瘤转移方面，他们在CXCR4和PI4KIIIα之间鉴定了一个新的cross-talk，并且表明了PI4KIIIα的药理学靶标也许对晚期前列腺癌的治疗具有作用。
在前列腺癌（PCa）中，视黄酸受体γ（NR1B3/RARG编码RARγ）的表达通常是减少的。因此，有研究人员探究了RARγ表达减少后的细胞学和基因调控结果，并且确定了RARγ调控机制。
在非恶性（RWPE-1和HPr1-AR）和恶性（LNCaP）前列腺模型中，RARG shRNA方法能够减少RARγ水平；且RARγ水平的减少，而不是添加外源维甲酸，能够对前列腺细胞的存活和基因的表达产生最大的影响。ChIP-Seq确定了RARγ的顺反组，即与AR结合位点相关的活性增强子显著富集。在HPr1-AR细胞中，RARγ的敲除能够显著的调控AR转录组，反应了RARγ在调控雄激素信号方面具有明显的作用。另外，RARγ表达的下调能够增加miR-96在PCa细胞、小鼠模型和TCGA PCa群体中的表达。生化方法确定了miR-96能够直接的调控RARγ的表达和功能。通过生物素-miR-96对miR-96靶标的捕获，鉴定了RARγ和许多与RARγ互作因子包括TACC1，均是miR-96的靶标，并且这些基因的表达在TCGA-PRAD群体中明显的改变。另外，研究人员还鉴定了一个基因网络，这个基因网络包括了一些RARγ靶标基因（比如SOX15）且与更差的无疾病生存显著相关（风险比2.23，95% CI 1.58 to 2.88， p=0.015）。
最后，研究人员指出，miR-96以一个RARγ网络为靶标来调控AR信号、PCa恶化和疾病结果。
前列腺癌（CaP）是老年男性中常见的非上皮癌症。由于前列腺癌的异质性和临床结果和治疗响应的高度可变性，泌尿学家对该疾病的控制仍旧是一个挑战。最近，有研究人员评估了类转酮醇酶1（TKTL1）在良性前列腺组织、瘤旁组织和CaP（疾病不同阶段）中的表达，并评估了与临床病理发现的关系，从而检测TKTL1的表达是否与CaP致瘤过程相关。
研究总共包括了100个组织样本。研究发下，TKTL1蛋白的表达模式在良性前列腺组织中低（100 [57.5-105]）、在瘤旁组织中相对低（135.42 [100-195.16]）、在非转移性CaP中表达水平中等（200 [172.19-254.38]）以及在转移性CaP中表达高（300 [222.50-300]）。另外，研究人员在整个疾病的恶化过程中观察到了TKTK1的平均表达水平具有显著的增加。在癌旁组织和良性组织之间也存在TKTL1表达水平的显著差异。
最后，研究人员指出，他们的结果表明了磷酸戊糖途径以及它的关键酶TKTL1在CaP致瘤过程中是发生变化的，并且该途径需要进一步的调查。
是否前列腺癌的诊断在男性中造成心理压力从而引起自杀，仍旧存在争议。最近，有研究人员对之前的研究进行了元分析来调查前列腺癌诊断男性的自杀的发生率和相关的风险因子。
研究发现，8个观察性研究总共包括了1281393名诊断为前列腺癌的男性，并且包括了842294名匹配的无前列腺癌的男性对照。在前列腺癌诊断的第一年，总的增加的自杀相对风险（RR）为2.01（95% CI： 1.52-2.64； P<0.001； I2=91.8%），而在诊断后首6个月中更加严重（RR=2.24， 95% CI： 1.77-2.85； P<0.001； I2=61.1%）。更多的是，在年龄75岁及以上的前列腺癌男性患者（RR=1.51， 95% CI： 1.04-2.18； P=0.028； I2=91.5%）和激素治疗的男性患者（RR=1.80， 95% CI： 1.54-2.12； P<0.001； I2=0%）中自杀风险增加。进一步的是，婚姻状况、种族、疾病风险类别和社会经济状况在男性前列腺癌患者自杀风险中是没有相关性的。
最后，研究人员指出，目前的证据表明了自杀的风险在诊断为前列腺癌的男性患者中是增加的，尤其是年量不小于75岁和诊断12个月之内以及激素治疗的男性。因此，健康护理工作者因该警惕这些特殊人群的高风险自杀情况。
异质性的前列腺肿瘤相关的成纤维细胞（CAF）能够导致肿瘤恶化和对雄激素信号阻断治疗（ADT）的抗性。与低传代CAF相比，高传代CAF失去了肿瘤扩展能力和异质性。细胞表面内皮糖蛋白（CD105）在增殖内皮和间充质干细胞中表达，而在高传代CAF中表达减弱。RNA测序阐释了SFRP1可由肿瘤诱导性CAF引起差异性表达，并且以一种CD105依赖的方式发生。
更多的是，ADT在三维培养和来源于患者的异种种植模型中能够导致CD105+成纤维细胞群体和下游SFRP1的进一步扩张。在患者中，CD105+成纤维细胞能够通过神经内分泌细胞分化包围上皮细胞。另外，CAF诱导的SFRP1可以由CD105促进表达，且SFRP1在一个旁分泌的方式来诱导前列腺癌神经内分泌分化中时必要的和充分的。另外，一个部分人源化的CD105中和抗体TRC105能够抑制成纤维细胞SFRP1的表达和上皮细胞的神经内分泌分化。在一个新的合成致死性范式中，研究人员发现利用ADT和TRC105同时分别以上皮和它的微环境为靶标，能够减少去势抵抗性肿瘤的恶化。另外，该范式是在ADT或者TRC105单独使用时作用很小的模型中进行。
预后模型能够反映男性转移去势难治性前列腺癌（mCRPC）的当代实践。最近，研究人员在患有mCRPC且进行恩杂鲁胺治疗男性中鉴定了总生存（OS）的预测和预后变量。
患者均来自与PREVAIL试验数据库（恩杂鲁胺vs安慰剂），并以2：1的比例被随机的分配到训练组（n=1159）和测试组（n=550）中。研究发现，在训练组和测试组中，患者的特性和结果非常均衡。平均的OS为32.7个月。最后验证的多变量模型包括了11个独立的预后变量。由预后风险因素确定的低、中和高风险组的OS均值（测试组）分别为尚未到达（NYR 95% CI NYR-NYR）、34.2个月（31.5-NYR）和21.1个月（17.5-25.0）。OS 在低和中等风险组中与高风险组相比风险比（95% CI）分别为0.20 (0.14-0.29) 和0.40 (0.30-0.53)。另外，在模型确定的风险组中，响应的次级结果和发展广泛的不同。
最后，研究人员指出，他们验证的预后模型整合了在患有mCRPC且接受恩杂鲁胺化疗男性患者中常规搜集的变量，鉴定了一部分患者具有不同的生存结果，并能够为外部检验、患者护理和临床试验设计提供有用的信息。
前列腺癌是一种最常见的的恶性肿瘤之一。越来越多的证据表明内皮细胞能够导致前列腺癌的恶化和转移。最近，细胞自噬被认为在肿瘤发生和转移过程中具有重要的作用。同时，雄激素受体（AR）的下调在前列腺癌细胞中能够诱导细胞自噬。然而，潜在的机制仍旧不清楚。最近，有研究人员探索了内皮细胞在前列腺癌恶化中的作用和机制。
研究人员建立了共培养系统来测试内皮细胞对前列腺癌细胞的影响。研究人员还进行了抗体试验和ELISA实验来分析细胞因子在内皮细胞的表达模式，利用蛋白免疫印迹和RT-PCR试验来确定内皮细胞促进前列腺癌细胞入侵能力的机制。另外，研究人员还利用马拉维诺和氯喹来分别阻断CCL5/CCR5和细胞自噬途径。原位异种种植小鼠模型和药物处理研究来确定内皮细胞促进转移的体内机制。研究人员利用了CPRC前列腺癌模型，并且在前列腺癌细胞系中阐释了内皮细胞能够分泌大量的CCL5并且能够通过抑制AR的表达来诱导细胞自噬。之后，提高了的细胞自噬加速了焦点粘连蛋白的分解，并且促进前列腺癌的入侵。对CCL5/CCR5信号的抑制和细胞自噬呢鞥够显著的减少体内的转移。
最后，研究人员指出，他们的数据表明了内皮细胞在肿瘤转移中具有作用，并且还为mCRPC提供了一种新的药物靶标。
越来越多的证据支持前列腺癌（PCa）是一种代谢综合征相关的癌症，但是在非酒精性脂肪肝（NAFLD）和PCa之间的相关性方面还缺乏证据。最近，有研究人员在韩国成年人中调查了是否PCa与NAFLD相关。
研究人员利用多变量逻辑回归的方法对数据进行了分析。NALFD是基于脂肪肝指数（FLI）和脂肪肝变性指数（HSI）来定义。研究发现，基于FLI和HIS的NAFLD在10516985名参与者中分别鉴定到了2002375（19%）名和2629858（25%）名。在调整了其他的混杂因素后，FLI ≥ 60和HSI ≥ 36均与PCa的发展独立相关（风险比（HR）1.09，95%CI：1.06-1.12；HR 1.19， 95% CI： 1.16-1.23）。上述相关性在那些年龄更大（FLI， ≥ 65岁HSI， ≥ 40岁）、不抽烟、酒精消费小于30g每天和无代谢综合正成分的患者中比对应的患者更加明显。通过HIS定义的NAFLD非肥胖个人具有比那些身体质量指数大于25Kg/m2的个人具有更高的发展为PCa的风险。
最后，研究人员指出，通过FLI和HIS定义的NAFLD可能对鉴定高风险发展为PCa的个人，尤其是在那些年龄大的，甚至是不肥胖和没有代谢综合症的个人中尤其适用。另外，研究人员还指出基于超声的发现从而对他们的研究结果进行重复也是必要的。
前列腺癌是男性中最常见的癌症。一些研究调查了饮食模式对前列腺癌风险的影响，但是该论点仍旧具有争议。最近，有研究人员调查了饮食模式和前列腺癌风险之间的相关性。
在一个案例对照研究中，总共包括了60名新诊断为前列腺癌的案例和60名对照。研究人员搜集了关于饮食摄入量、人体测量特性和人口统计特性数据，并利用多变量逻辑回归确定了饮食模式因素分析并评估了风险比（ORs）。研究总共鉴定了2中主要的饮食模式。西方饮食（WD）和地中海饮食（MD）模式。在调整了潜在的混杂因素后，与具有更低评分的相比，那些具有更高WD模式评分的男性患有前列腺癌的风险更高（OR=5.15； 95% CI (1.44-18.47)； P=0.01）。而MD模式中则与前列腺癌发生风险存在不明显的负相关关系。
最后，研究人员指出，WD模式能够增加前列腺癌风险，而MD模式对前列腺癌风险的益处需要进一步的研究。
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