【论著】脑小血管病总体负荷严重程度对急性前循环大血管闭塞性卒中患者血管内治疗短期预后的影响

摘要:目的 探讨脑小血管病(CSVD)总体负荷严重程度对急性前循环大血管闭塞性卒中(ACALVOS)患者血管内治疗(EVT)短期预后的影响｡方法 回顾性连续纳入2018 年1 月至2022 年4 月于包头市中心医院神经内科接受直接或桥接EVT 并成功再通的ACALVOS 患者105 例,根据术后3 个月改良Rankin 量表(mRS)评分,将其分为预后良好组(61 例)和预后不良组(44 例)｡收集患者的年龄､性别､基线收缩压､基线血糖､基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､术前静脉溶栓､吸烟､既往史(高血压病､糖尿病､冠心病､心房颤动､高脂血症)､Alberta 卒中项目早期CT 评分(ASPECTS)､术前侧支循环评估系统血流分级､CSVD 影像学征象､血管闭塞部位(颈内动脉､大脑中动脉M1 段､串联病变)､机械取栓次数､补救治疗､手术操作相关并发症､发病到首次再通时间､股动脉穿刺到首次再通时间､CSVD 总体负荷程度｡CSVD 总体负荷评分0 ~1､2､3 ~4 分分别为CSVD 总体负荷程度的轻､中､重度｡通过电话随访获得患者术后3 个月时mRS 评分,mRS 评分≤2 分为预后良好,mRS 评分≥3 分及为后不良｡对两组患者一般资料进行单因素分析后,采用多因素Logistic 回归分析探索CSVD 总体负荷严重程度对EVT 后短期(术后3 个月)预后的影响｡结果 (1)105例患者平均年龄(62 ±12)岁,男72 例(68. 6%);中位基线NIHSS 评分11.0(7.0,14.0)分;中位基线ASPECTS 7.0(6.0,8.0)分;颈内动脉闭塞16 例(15.2%),大脑中动脉M1 段闭塞58 例(55.2%),串联病变31 例(29. 5%);轻度CSVD 总体负荷46 例(43.8%),中度CSVD 总体负荷34 例(32. 4%),重度CSVD 总体负荷25 例(23. 8%)｡(2)与预后良好组患者相比,预后不良组患者年龄较大[(65 ±12)岁比(61 ± 11)岁,t = 2.01],基线血糖､基线NIHSS 评分较高[7.00 (5.84,8.79)mmol/L比5.90 (4.91,7.86) mmol/L, Z=2.48; 13.0(9. 5,16.0)分比9. 5(4. 0,14. 0)分,Z =3. 06],机械取栓次数较多[2.00(1.00,3.00)次比1. 50(1. 00,2. 00)次,Z =2.54],合并冠心病､心房颤动占比较高[38. 6% (17/44)比18. 0% (11 /61),χ2 = 5.55;31. 8%(14 /44)比8. 2% (5 /61),χ2 =9. 62],组间差异均有统计学意义(均P < 0.05);预后不良组CSVD 总体负荷程度以重度为主[50. 0% (22/44)],预后良好组以轻度为主[60. 7%(37/61)],两组CSVD 总体负荷程度分布的差异有统计学意义(χ2 =31.44,P <0. 01);其余一般资料的组间差异均无统计学意义(均P >0. 05)｡(3)以年龄(由低到高纳入)､基线血糖(由低到高纳入)､基线NIHSS 评分(由低到高纳入)､心房颤动､机械取栓次数(由低到高纳入)及CSVD 总体负荷程度(以轻度为参照)为自变量,以EVT 短期预后不良为因变量,多因素Logistic 回归分析显示,基线NIHSS 评分升高是EVT短期预后不良的危险因素(OR =1.13,95% CI:1. 01 ~1. 25,P = 0. 027),重度CSVD 总体负荷发生短期预后不良的风险是轻度CSVD 总体负荷的9. 32 倍(95% CI:6.76 ~18.12,P <0.01);而中度CSVD总体负荷､年龄､基线血糖､心房颤动､机械取栓次数不是EVT 短期预后不良的影响因素(均P >0.05)｡结论 重度CSVD总体负荷可增加ACALVOS 患者EVT后3 个月发生预后不良的风险｡

自2015 年以来,多项研究证明了血管内治疗(endovascular therapy,EVT)对于急性前循环大血管闭塞性卒中(anterior circulation acute large vessel occlusive stroke,  ACALVOS)治疗的有效性,但仍有多达26% ~ 49%的ACALVOS 患者临床预后不理想｡影响EVT 预后的因素众多,如核心梗死体积的大小､闭塞血管是否及时有效再通及症状性颅内出血等并发症的发生等｡随着神经影像学技术的发展,越来越多接受EVT 的患者被检出合并脑白质高信号(white matter hyperintensity, WMH)､脑微出血､扩大的血管周围间隙(perivascular space,PVS)等脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)的影像学征象,该类征象可致全脑微循环障碍､脑微血管再灌注不良､血-脑屏障破坏｡因此,CSVD影像学征象对EVT 预后的影响已成为近年来国内外研究的热点｡

目前,多项研究结果表明,单一的CSVD 征象如WMH､脑微出血等,可能增加EVT 术后3 个月不良预后的风险,但尚未形成定论｡有研究表明,三分之一的CSVD 患者可同时合并两种及以上影像学征象,且各征象不仅对大脑产生叠加影响,同时还会互相影响｡Staals 等研究提出,CSVD 总体负荷评分量表可以更加精准地综合评估CSVD 患者脑损害的严重程度｡目前,关于CSVD 总体负荷对EVT 短期预后影响的报道较少,因此,本研究拟使用该量表探讨CSVD 总体负荷严重程度与ACALVOS患者EVT 短期预后的关系｡

1 对象与方法

1. 1 对象

回顾性连续纳入2018 年1 月至2022 年4 月包头市中心医院神经内科接受直接或桥接EVT 并成功再通的ACALVOS 患者121 例,排除资料不全患者14 例､未合并CSVD 患者2 例,最终纳入105 例｡根据术后3 个月改良Rankin 量表(mRS)评分,将105 例患者分为预后良好组(61 例)和预后不良组(44 例)｡本研究方案经包头市中心医院医学伦理委员会审核批准[伦理审批号:KYLL2022 (伦)004 号],患者或其家属签署了诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)符合《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南2018》中ACALVOS 的诊断及治疗标准;(2)既往无明显神经功能障碍(mRS评分≤1 分);(3)术前改良脑梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction,mTICI)分级≤1 级,且术后mTICI 分级≥2b 级;(4)术后2 周内接受头部多模MR 检查[T1 加权成像(T1 weighted imaging,T1WI)､T2 加权成像(T2 weighted imaging,T2WI)､磁共振血管成像(MRA)､扩散加权成像(DWI)､液体衰减反转恢复(FLAIR)序列､磁敏感加权成像(susceptibility-weightde imaging, SWI)]｡

排除标准:(1)由感染､神经免疫､中毒､代谢或遗传等其他原因导致的脑白质病变;(2)资料不全;(3)未合并CSVD｡

1. 2 一般资料的收集

收集患者的年龄､性别､基线收缩压､基线血糖､基线美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､术前静脉溶栓､吸烟､既往史(高血压病､糖尿病､冠心病､心房颤动､高脂血症)､Alberta 卒中项目早期CT 评分(Alberta stroke program early CT score, ASPECTS)､术前美国介入和治疗神经放射学学会(American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology, ASITN)/美国介入放射学学会(Society of Interventional Radiology, SIR)侧支循环评估系统血流分级(≤1 级或≥2 级)､CSVD 影像学征象､血管闭塞部位(颈内动脉､大脑中动脉M1 段､串联病变)､机械取栓次数､补救治疗､手术操作相关并发症､发病到首次再通时间(onset to recanalization time,ORT)､股动脉穿刺到首次再通时间､CSVD 总体负荷程度､术后3 个月mRS 评分｡

前循环串联病变定义为颈内动脉重度狭窄(狭窄率≥70% )或闭塞合并同侧颈内动脉末端､大脑中动脉或大脑前动脉闭塞｡

ORT 定义为出现卒中症状或醒后卒中最后正常的时间至血管首次成功再通的时间间隔;股动脉穿刺至首次再通时间定义为股动脉穿刺至血管首次成功再通的时间间隔｡

1. 3 治疗方法

对于静脉溶栓后神经功能缺损无明显改善的ACALVOS 患者,满足机械取栓适应证且获得患者家属知情同意后行桥接治疗;发病时间>4. 5 h,无机械取栓禁忌证者直接行机械取栓治疗｡

1. 3. 1 静脉溶栓:应用阿替普酶(德国勃林格英格翰公司,规格50 mg/支),先给予标准剂量(0. 9 mg/ kg)的10% 静脉推注1 min,余下剂量持续静脉泵入60 min,最大溶栓剂量不超过90 mg;对于病情严重､出血风险较高的患者,使用低剂量,即0.6mg/ kg,先给予标准剂量的15%静脉推注1 min,余下剂量持续静脉泵入60 min,最大溶栓剂量不超过90 mg｡

1. 3. 2  机械取栓:局部麻醉,采用Siemens Artis Zeego DSA 机为引导设备,以改良Seldinger 技术行股动脉穿刺,置入6 F 或8 F 股动脉鞘并用肝素盐水冲洗｡经动脉鞘置入6 F 或8 F Envoy 导引导管(美国Cordis 公司)至患侧颈总动脉行颅内血管正侧位造影,明确病变位置,并采用ASITN/ SIR 血流分级系统评估侧支循环的代偿情况｡使用Navien 中间导管(美国EV3 公司)到达闭塞血管近端,以提供更好的支撑力｡在路图引导下,使用0. 014 英寸(1 英寸= 25. 4 mm)微导丝导引Reber18 支架输送系统(美国Covidien 公司)至闭塞远端,撤出微导丝,在Rebar18 内造影并确定位于血管真腔后,沿Rebar18 送入SolitaireTM取栓支架(4 mm × 20 mm 或6 mm ×30 mm,美国EV3 公司)｡经8 F 导引导管或Navien 导管内造影定位准确后,缓慢释放取栓支架,并联合Envoy 导引导管或Navien 导管抽吸｡每次取栓后复查造影,观察病变血管是否开通,若未开通,可再次给予取栓｡对于经过3 次取栓操作后复流效果仍不理想的患者,手术医师可酌情采取血管支架置入术或动脉溶栓等补救治疗｡若取栓术中或术后出现出血转化､新发血栓､血管再闭塞､血管穿孔､血管痉挛､动脉夹层及高灌注综合征等手术相关并发症,则根据指南给予相应处理｡若取栓操作后患者病变血管前向血流mTICI分级≥2b 级,20 min 后再次造影提示血流维持稳定,则认为血管成功再通,随即结束治疗｡

1. 4 CSVD 各影像学指标及总体负荷评价

1. 4. 1 影像学检查:所有患者围手术期内(术前或术后2 周内)接受1. 5 T MR(SymphonyVision 或Signa HDxt)扫描仪进行头部多模MR 扫描,包括T1WI､T2WI､FLAIR､DWI 及SWI,由一名神经内科医师和一名神经介入医师依据文献标准共同对患者的CSVD 影像学指标进行盲评,其中WMH 定义为脑白质区大小不等的异常信号,在T2 或FLAIR 上呈高信号,T1 呈等信号或低信号;脑微出血定义为在SWI 上呈圆形或类圆形､均质､直径2 ~ 5 mm､边界清楚的信号缺失灶,其周围无水肿,皮质､皮质下､深部白质､灰质均可见;扩大的PVS 为包绕血管且沿血管走行的间隙,其间充满液体信号,直径<3 mm,与脑脊液信号相同,无环形增强效应和占位效应;腔隙为无症状的皮质下圆形､类圆形病灶,直径3 ~15 mm,与脑脊液信号相同,FLAIR 上有高信号环绕｡若存在判读争议,则由另一名高年资神经影像学医师最终判定｡

1. 4. 2 CSVD 总体负荷评分:CSVD 总体负荷评分量表反映了CSVD 的严重程度,具体评分标准如下:(1)采用Fazekas 量表分别对脑室旁和深部WMH 的严重程度进行评分,其中脑室旁WMH 评分0 分为无病变,1 分为帽状或铅笔样薄层病变,2 分为病变呈光滑的晕圈,3 分为不规则的脑室旁白质高信号延伸到深部白质;深部WMH 评分0 分为无病变,1 分为点状病变,2 分为病变开始融合,3 分为病变大面积融合｡Fazekas 量表中,脑室旁WMH达到3 分和(或)深部WMH 达2 ~ 3 分,计为1 分｡(2)基底节层面扩大的PVS≥11 个,计为1 分｡(3)脑微出血≥1 个,计为1 分｡(4)腔隙≥1 个,计为1 分｡

1. 4. 3 CSVD 总体负荷严重程度分级:根据CSVD总体负荷评分,分为3 个等级,即轻度(0 ~ 1 分)､中度(2 分)及重度(3 ~ 4 分),其中0 分指仅存在WMH 和(或)PVS,但WMH 和(或)PVS 均未达计1 分标准｡

1. 5 短期预后评价

患者术后3 个月时,通过电话随访对患者的临床预后进行评估,即术后3 个月mRS 评分≤2 分定义为预后良好,mRS 评分≥3 分定义为预后不良｡

1. 6 统计学分析

运用SPSS 20. 0 软件对数据进行统计学分析｡采用Shapiro-Wilk 分析对计量资料进行正态性检验,对符合正态､不符合正态分布的计量资料分别采用x- ± s､中位数和四分位数[M(P25,P75 )]表示,并分别采用t 检验和秩和检验｡计数资料及等级资料采用例(% )进行描述,组间比较采用χ2 检验｡将单因素分析中P< 0. 1 的变量纳入多因素Logistic 回归分析,探索CSVD总体负荷严重程度对EVT 短期预后不良的影响｡以P <0. 05 为差异具有统计学意义｡

2 结果

2. 1 患者的一般资料

105 例行EVT 并成功再通的ACALVOS 患者中,男72 例(68. 6% ),女33 例(31. 4% );年龄33 ~85 岁,基线收缩压100 ~ 220 mmHg,基线血糖水平2. 77 ~18. 50 mmol/ L,基线NIHSS 评分1 ~ 22 分,基线ASPECTS 2 ~ 10 分,机械取栓次数1 ~ 3 次,ORT167 ~1 020 min,股动脉穿刺至首次再通时间11 ~184 min;预后良好组61 例(58. 1% ),预后不良组44 例(41. 9% )｡与预后良好组患者相比,预后不良组患者平均年龄较大,基线血糖､基线NIHSS 评分较高,机械取栓次数较多,合并冠心病､心房颤动占比较高,组间差异均有统计学意义(均P < 0. 05);预后不良组CSVD 总体负荷程度以重度为主,预后良好组以轻度为主,两组CSVD 总体负荷程度分布的差异有统计学意义(P < 0. 01);其余一般资料的组间差异均无统计学意义(均P > 0. 05)｡见表1｡两组CSVD总体负荷评分分布见图1｡

2. 2 EVT 短期预后不良影响因素的多因素Logistic回归分析

以年龄(由低到高)､基线血糖(由低到高)､基线NIHSS 评分(由低到高)､心房颤动､机械取栓次数(由低到高)及CSVD 总体负荷程度(以轻度为参照)为自变量,以EVT 短期(术后3 个月)预后不良为因变量,多因素Logistic 回归分析显示,基线NIHSS 评分升高是EVT 短期预后不良的危险因素(P < 0. 05),重度CSVD 总体负荷发生短期预后不良的风险是轻度CSVD 总体负荷的9. 32 倍(P <0.01);而中度CSVD 总体负荷､年龄､基线血糖､心房颤动､机械取栓次数不是EVT 短期预后不良的影响因素(均P >0. 05)｡见表2｡

3 讨论

与闭塞血管再通相比,闭塞血管下游微循环的成功再灌注会对EVT 的良好预后产生更为重要的影响｡Renú 等对EVT 术后扩大的脑缺血溶栓评分≥2b 50(≥50%的缺血区域获得再灌注)的ACALVOS 患者113 例进行研究,该研究为多中心､随机､双盲对照试验,分为试验组(61 例)和对照组(52 例),试验组患者术后即刻动脉滴注阿替普酶(0.225mg/ kg,最大剂量22. 5 mg)15 ~30 min,对照组患者给予动脉滴注安慰剂(内含0. 2 mol/ L 磷酸精氨酸和0.01%聚山梨酯80 的冻干白色粉末)15 min,术后3 个月随访结果显示,试验组和对照组mRS 评分0 ~1 分患者的比例分别为59.0% (36 /61)与40.4%(21/52),调整后的风险差异为18. 4% (95% CI:0.3% ~ 36. 4% ,P = 0. 047)｡该项研究存在样本量较少､血管再通标准较低及治疗时间差异等不足,但仍提示闭塞血管及其微循环的成功再灌注会对EVT的良好预后产生的影响｡此外,当颅内大血管闭塞时,良好的脑血管二级侧支循环可以有效延迟核心梗死进展速度､增大缺血半暗带体积,从而增加获得良好预后的比例｡因此,探索CSVD 对ACALVOS患者EVT 短期预后的影响具有一定临床意义｡

由于WMH 一直被视为CSVD 的典型影像学表现,因此WMH 对EVT 短期预后的影响成为了多项研究的对象｡一项Meta 分析汇总了20 项研究,共纳入5 189 例接受EVT 的急性缺血性卒中患者,主要研究目的为探讨WMH､脑微出血及腔隙3 项CSVD影像学征象与EVT 术后3 个月功能预后不良(mRS评分≥3 分)之间的关系,结果表明,基线高负荷WMH(van Swieten 量表评分≥3 分或Fazekas 量表评分≥2 分)与术后3 个月预后不良风险增加相关(OR = 2. 70,95% CI:2. 01 ~ 3. 63,P < 0. 01;10 项研究,2 004 例),脑微出血与术后3 个月功能预后不良的风险增加相关(OR =1. 84,95% CI:1.17 ~2. 90,P =0. 008;2 项研究,1924 例),而多发腔隙(≥2 个)与术后3 个月功能预后不良无关(OR = 2. 23,95% CI:0.95 ~5.22,P =0.066;2 项研究,243 例)｡另有研究认为,将WMH 严重程度融入ASPECTS 能够改善WMH 对EVT 术后预后不良的预测价值｡然而,Mechtouff 等的一项回顾性队列研究共纳入接受EVT的ACALVOS患者293例,全部患者术前行头部MRI FLAIR 检查,并采用Fazekas 量表对患者基线WMH 负荷进行评估,主要结局为患者术后3 个月mRS 评分(mRS 评分>2 分为预后不良),通过单因素及多因素Logistic 回归分析,结果显示,WMH 并不是EVT 术后短期预后不良的独立危险因素(P >0. 05)｡Sillanp等研究表明,年龄≥60 岁接受EVT 治疗的ACALVOS 患者,入院时伴有腔隙灶与术后3 个月不良结局(mRS 评分> 2 分)相关(OR =3. 7,95% CI:1. 0 ~10. 7,P = 0. 05)｡但该研究样本量较少,结论仍需更大样本量的研究进一步验证｡

Arba 等回顾性分析了CSVD 总体负荷对直接或桥接取栓的前循环急性缺血性卒中患者临床预后的影响,该项研究共纳入175 例患者,在调整了年龄､性别等混杂因素后,结果显示,脑萎缩(OR =2.72,95% CI:1. 25 ~5. 91)及CSVD 总体负荷(OR =1. 63,95% CI:1. 01 ~ 2. 62)与EVT 术后3 个月mRS评分增高相关｡该项研究提示,将CSVD 各影像学征象负荷汇总后的CSVD 总体负荷能够更加准确地评估EVT 预后｡

综上所述,CSVD影像学征象均可能对ACALVOS患者接受EVT 的预后产生影响｡本研究ACALVOS患者EVT 后3 个月预后良好率为57.9% ,与既往文献报道相符｡对于ACALVOS 患者CSVD 影像学征象不会因EVT 手术的原因产生很大变化,术后2 周内的MRI 尚可等同于基线时征象,故本研究采用所有患者围手术期内(术前或术后2 周内)头部多模MR 的CSVD 影像学征象进行分析,经多因素Logistic 回归分析显示,重度CSVD 总体负荷是EVT后3 个月发生预后不良的危险因素｡因此,当通过头部多模MR 检查筛选适合的EVT 患者时,可考虑将CSVD 总体负荷作为一项影像学评价指标｡

本研究尚存在以下不足:(1)本研究为一项单中心､小样本量回顾性分析,结果的可靠性尚需大样本量､多中心研究进一步验证｡(2)所有患者采用1. 5 T 机器完成头部多模MR 检查,对脑微出血的检出率可能有一定的影响｡(3)CSVD 影像学征象的评估均采用非定量评估方式进行,具有一定的主观性,用定量评估方法可能有助于提高准确性,因此,CSVD 总体负荷评分量表仍需进一步完善｡