Blood：ZUMA-1研究5年随访结果，axi-cel或有治愈潜力
2023-03-02 聊聊血液 聊聊血液 发表于上海
CD19 CAR-T产品Axicabtagene-ciloleucel (axi-cel)在美国最早获批的适应症是既往治疗≥2线的复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL），后获批用于一线免疫化疗
ZUMA-1 5年随访
CD19 CAR-T产品Axicabtagene-ciloleucel (axi-cel)在美国最早获批的适应症是既往治疗≥2线的复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL），后获批用于一线免疫化疗后12个月内的R/R LBCL。其关键研究为ZUMA-1研究的2期部分，先前报道的ORR为83%，其中CR为58%；安全性也可控，多数SAE发生于输注后早期。随访27.1个月后仍有39%的患者持续缓解，中位OS未达到。其上市后的真实世界分析结果也大致与ZUMA-1研究一致。详细见：Nat Med：Axicabtagene ciloleucel作为高危大B细胞淋巴瘤的一线治疗、NEJM：Axicabtagene Ciloleucel作为大B细胞淋巴瘤二线治疗的效果如何？
近日《Blood》报道了ZUMA-1研究2期中，axi-cel治疗难治性LBCL随访63.1个月的疗效和安全性，结果中位OS为25.8个月，5年OS率为42.6%，5年疾病特异性生存率为51.0%。5年随访结果证实axi-cel可带来持续生存，支持其在部分侵袭性B细胞淋巴瘤患者中的治愈潜力。
ZUMA-1为多中心、单臂、注册1/2期研究，纳入年龄≥18岁、组织学确诊为LBCL（WHO 2008分类；包括DLBCL、PMBCL或转化的FL）。患者患有难治性疾病，定义为对既往末次治疗的最佳反应为疾病进展或稳定，或在自体干细胞移植后12个月内复发。
患者白细胞单采并在第-5天至第-3天接受清淋化疗（氟达拉滨 30 mg/m2/d 和环磷酰胺500 mg/m2/d）。第0天单次静脉输注axi-cel，目标剂量为2 × 106 CAR-T细胞/kg体重。不允许使用桥接治疗。
主要疗效终点为研究者评估的ORR，次要终点包括DOR、PFS、OS、关注的AE的发生率和血液CAR-T细胞水平。本次长期分析中额外的疗效终点包括：EFS、至进展时间、至下次治疗时间和疾病特异性生存。
患者
入组了111例 LBCL 患者并进行了白细胞单采，其中101例患者接受了 axi-cel 治疗。治疗患者的中位年龄为58岁（表1）。大多数患者 (84%) 的 LDH 水平高于正常值上限 (LDH > ULN)，根据直径总和计算的中位肿瘤负荷为3723 mm。在42例治疗前肿瘤样本可评估的患者中，33例 (79%) 具有不良预后标志物，包括6例高级别 B 细胞淋巴瘤和27例双表达淋巴瘤。
疗效
接受 axi-cel 治疗的患者从输注开始计算的中位随访时间为63.1个月。在101例接受 axi-cel 的患者中，研究者评估的 ORR 为83%（n=84；表2），58% (n=59) 达到CR。在所有接受治疗的患者中，中位 DOR 为11.1个月 。数据截止时31例患者 (31%) 的客观缓解仍在持续，30例患者 (30%) 的 CR 仍在持续。相应的，CR患者的中位持续时间为62.2个月，而PR的中位持续时间为1.9个月。在达到 CR 的患者 (n=59) 中，37例 (62.7%) 是在第4周评估时达到CR，22例 (37.3%) 是在第4周评估后达到CR。第4周时达到 CR 患者的中位 DOR 为34.7个月，而第4周后达到 CR 的患者未达到中位DOR。
中位 EFS 为5.7个月（图1），估计5年 EFS 率为30.3%。中位 PFS 为5.9个月，5年 PFS 估计值为31.8%。中位至疾病进展时间为6.1个月（图1），中位至下次治疗时间为8.7个月。
中位 OS 为25.8个月，5年 OS 率为42.6%（图2）。达到 CR 的患者未达到中位OS，5年 OS 率为64.4%。在12个月时发生 (n=57) 和未发生 (n=44) EFS事件的患者中，5年 OS 率分别为5.3%和90.9%；在24个月时发生 (n=62) 和未发生 (n=39) EFS事件的患者中，5年 OS 率分别为11.3%和92.3%。数据截止时42%的治疗患者 (42/101) 仍然存活，其中63%的患者达到CR。中位疾病特异性生存期尚未达到，5年疾病特异性生存率为51.0%。
安全性
随访5年的安全性特征与既往报告基本一致。CRS 94 例 (93%)，其中≥3级11例 (11%)；1 65例患者 (64%) 发生神经系统事件，其中30例患者 (30%) 发生≥3级事件。在接受 axi-cel 治疗的患者 (n = 101) 中未报告新的安全性信号，并且在2年分析后未报告与 axi-cel 相关的新的SAE。
在所有接受治疗的患者中，59例 (58%) 死亡（表3），主要是由于疾病进展 (n=45)，且大多数死亡发生在输注后第一年内 (n=40)。如前所述，4例研究期间患者死于AE（2例与 axi-cel 相关，2例无因果关系），但2年分析数据截止后未报告 AE 导致的死亡。自2年分析以来，仅报告了1例与既往治疗和/或清淋化疗相关的MDS导致的死亡，该患者的LBCL结果为CR。
生物标志物分析
在具有可评估样本的治疗患者 (n=97) 中，输注后60个月时缓解仍持续的患者中位CAR-T细胞峰值水平（65.76个细胞/μL）似乎高于复发（35.27个细胞/μL）或未缓解的患者（12.08个细胞/μL；图3）。此外输注后第0天至第28天的CAR-T细胞曲线下面积（图3）以及根据肿瘤负荷标准化的 CAR T 细胞峰值水平也观察到相似趋势。
对 ZUMA-1 II期研究中关键队列的5年更新分析表明，难治性LBCL患者可达到缓解持续及长期生存，且没有新的安全性信号。5年时所有治疗患者的估计 OS 为43%，而达到CR的患者为64%，尤其重要的是5年疾病特异性生存率为51%，这一结果支持axi-cel在相当大比例患者中具有治愈潜力。
参考文献
Sattva S Neelapu ,et al. 5-Year Follow-Up Supports Curative Potential of Axicabtagene Ciloleucel in Refractory Large B-Cell Lymphoma (ZUMA-1).Blood . 2023 Feb 23;blood.2022018893. doi: 10.1182/blood.2022018893.
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