CDS 2015：滕卫平：1型糖尿病表观遗传学研究进展
2015-12-12 MedSci MedSci原创
1型糖尿病（T1DM）是遗传背景与环境因素共同作用下发生的复杂疾病，易感基因的携带是T1DM重要的危险因素，但遗传因素并不能解释T1DM全部病因。在DNA序列之外，存在可以稳定遗传的对基因表达的调控，称为表观遗传学。表观遗传学主要的修饰方式包括DNA甲基化、组蛋白转录后修饰和非编码RNA修饰。DNA甲基化的主要生物功能是抑制转录，去甲基化的中间过程——羟甲基化的生物学功能是促进转录。组蛋白修饰包括
1型糖尿病（T1DM）是遗传背景与环境因素共同作用下发生的复杂疾病，易感基因的携带是T1DM重要的危险因素，但遗传因素并不能解释T1DM全部病因。在DNA序列之外，存在可以稳定遗传的对基因表达的调控，称为表观遗传学。表观遗传学主要的修饰方式包括DNA甲基化、组蛋白转录后修饰和非编码RNA修饰。DNA甲基化的主要生物功能是抑制转录，去甲基化的中间过程——羟甲基化的生物学功能是促进转录。组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化等多种修饰，分别在多种酶的调控下进行。被修饰的氨基酸序列不同、修饰类型不同，所产生的生物学功能不同，既可以使转录活化，也可以使转录抑制。非编码RNA包括短链非编码RNA和长链非编码RNA。短链又包括miRNA, 小核RNA 和piwi-RNA。miRNA对转录后水平的条件起主要作用，主要通过与mRNA的3‘端结合使mRNA降解，从而实现抑制靶基因表达水平功能。长链非编码RNA也称lncRNA，其功能可以通过竞争性抑制、募集等方式实现，参与整个转录过程，其中最主要的是作为染色质修饰复合物的支架，为转录复合体及其协同作用因子提供相互作用平台。
全基因组表观遗传调控的研究，使T1DM从表观遗传角度研究发病机制和诊疗手段有了新的进展。全基因组DNA甲基化发现了与T1DM、T1DM肾病和视网膜病变相关的异常甲基化基因，及对后代表观修饰的影响。组蛋白修饰的研究，进一步完善了T1DM中炎症相关分子高表达机制、解释了“代谢基因”现象形成的原因。非编码RNA的研究，发现了T1DM血清中特异性升高或降低的miRNA，有望成为早期诊断T1DM的指标。以往的全基因组关联研究（GWAS）所发现的T1DM易感基因中有很大一部分位于非编码蛋白质编码区，对非编码RNA的研究在很大程度上解释了这一现象的原因，并提供了更广阔的研究空间。另外，DNA甲基化转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等已咋肿瘤、风湿免疫等疾病的临床治疗中获得较好的疗效，在T1DM动物试验中，发现HDAC抑制剂、组蛋白乙酰化识别蛋白抑制剂等具有使beta细胞再生、增殖及抗凋亡的作用，有望成为T1DM新的治疗手段。
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