“内皮友好型”支架：葛均波院士团队的十年研发路

药物洗脱支架（DES）的应用是经皮冠脉介入治疗（PCI）的里程碑式进展，DES减少支架内再狭窄，降低再次血运重建率。然而，DES的这种作用却是一把双刃剑：其携带药物在发挥抗血管平滑肌增殖的同时也抑制了血管损伤部位的再内皮化，可能导致晚期或极晚期支架内血栓。了解血管内皮功能以期开发新一代血管“内皮友好型”支架成为业界的重大课题。自21世纪初，复旦大学附属中山医院葛均波院士带领课题组团队先后参与了EXCEL支架、三氧化二砷支架、Xinsorb支架等一系列“内皮友好型”支架的研发。

　　葛均波院士

回顾历程：搭建平台、层层深入、互为支撑

平台初建

早在2001年受到“三氧化二砷诱导分化白血病细胞”的启示，葛院士构想，三氧化二砷是否对过度增殖的平滑肌细胞具有抑制甚至诱导凋亡的作用。大量的体内外实验证实了他的最初设想，随后在动物模型中，三氧化二砷抑制支架再狭窄的功效得到证实，并且其对内皮细胞的影响更小，三氧化二砷支架最终于2012年批准上市。在该支架的研发过程中，研究团队逐步构建了高水准的支架研发平台，其研究理念也与世界接轨、同步。

理念初成

2001年国际上出现的第一代DES均是永久性载药聚合物涂层，不可降解的聚合物可能造成较强炎症反应，甚至导致支架晚期贴壁不良及内皮修复不完全，因此，研发可降解聚合物涂层DES理念应运而生。

葛院士团队在研发三氧化二砷支架的同时，在国际上率先开展了新型可降解涂层DES研究，从诸多候选材料中反复筛选，最后选出特定分子量的聚乳酸类材料作为支架的可降解载药涂层，其在控制药物释放后逐渐降解，减少了涂层永久存留在血管中导致的诸多不良反应。

2005年，新型可降解涂层支架EXCEL问世，该支架大大减少了支架内血栓等不良事件的发生，其良好的临床疗效提高了国产支架的国际声誉，并打破了国外支架的价格垄断，占据当年1/4市场份额。“新型可降解涂层冠脉药物洗脱支架”因此荣获2011年国家技术发明奖二等奖。

水到渠成

当DES以其可靠的性能及不断提升的安全性，占据当前冠脉介入治疗主要市场的同时，完全可降解支架正悄然展开冠脉介入治疗的第四次革命。其理念是，如果支架本身在完成支撑血管、解除狭窄的任务后逐渐消失，是否能更好地恢复血管的自身功能呢？

理想与现实之间存在技术瓶颈，当时国际上掌握完全可降解支架技术的公司还很少，且处于技术垄断地位，研制国产化自主知识产权的完全可降解支架刻不容缓。葛院士提出是否可以在可降解涂层支架基础上研制完全可降解支架？2006年，在他牵头下，国内首个完全可降解支架——Xinsorb研发工作启动。

磨砺而出

早期支架产品存在支撑力不足等缺陷，如何使支架的支撑力维持与支架降解之间取得平衡是核心技术问题，企业-医院（中山医院）-研究所（上海市心血管病研究所）通过产学研互动，发挥自身优势：临床医生提出支架支撑力对于防止血管弹性回缩所需理想时间窗，企业通过体外模拟降解曲线特征，控制支架的降解速率，再通过研究所动物实验平台反复模拟验证，最终确定支架理想的降解时间、维持支撑力所需的材料学配方及支架制作工艺。

　　图 Xinsorb支架研发依托互为支撑的3个平台

通过不断摸索改进，Xinsorb支架最终在2012年临床验证性动物实验中取得良好结果，其支撑力与市场主流金属药物支架相似，抑制再狭窄功效及内皮化修复等核心指标也与之相当。

Xinsorb支架于2013年9月5日在中山医院完成了首例人体探索性研究的置入。研究初步结果于2014年欧洲血运重建大会（EuroPCR）上公布，6个月随访显示，该支架具有与国外同类产品一致的安全性和有效性。2014年10月，国内1000例多中心随机对照及注册试验启动。

图 Xinsorb支架及临床前光学相干断层扫描技术（OCT）研究结果，提示支架在2年后基本吸收，而管腔面积有所扩大（晚期获得）。

分享感悟：新器械诞生需要“天时、地利、人和”

鼓励自主创新的外部环境氛围和国家政策

从“863计划”资助到国家发明技术奖，到2013年获得教育部立项建立“心血管介入治疗技术与器械”工程研究中心，国家给予这个团队巨大的支持和肯定。

优良产学研历史的大型平台

从50年代我国首台静立垂屏式人工心肺机、首创国产真丝人造血管；到70年代国内最早人造生物瓣膜等，很多心血管新型医疗器械得以在中山医院（上海市心血管病研究所）这个具有优良产学研历史的大型平台萌芽、开花、结果。

优秀的研发团队

事实上，临床上有很多医疗器械和技术是由医生发明的，但大部分中国医生受制于繁重的临床工作和科研晋升压力，缺少创造的动力和火花。葛院士鼓励开展器械研发以解决实际临床问题和需求，其团队的成员均为临床骨干医生，经过了良好的科研思维和技能培训，在创新激情驱动下，他们几乎每年有一半以上的周末在做动物实验，尤其是在Xinsorb支架早期动物实验多次不理想时。

与富有创新精神、敢于挑战的国内企业合作

在投入Xinsorb支架研发的过程中，聚合物材料筛选、分子降解速率、药物涂层控释等问题被逐一攻关。核心技术+勇于挑战是一个新兴医疗器械企业成长的基石。

医生临床创新的思想起先是基于“一切为了患者”的朴素思想，在临床中发现了问题，希望能够通过自己的实践经验来解决。如果只是一味引进国外产品，未必能解决国人的实际问题，更毋庸说给患者带来高昂的医疗费用。医生的理念与创新是技术进步的源动力，而具有合作精神和进取勇气的民族企业是实现国产化介入器械腾飞的平台，从Xinsorb支架等一系列内皮“友好型”支架研发带来的经验就是，国产心血管器械研发要走产学研结合之路。

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