Cell Discovery：上海药物所高召兵组发现治疗杀虫剂和化学武器致神经损伤的药物
2017-08-01 BioArt BioArt
有机磷是很多杀虫剂、除草剂和神经性毒剂的有效成分，有机磷急性中毒可导致病人死亡。尽管对于急性中毒，临床上目前已有成熟的治疗手段和药物，然而部分有机磷中毒的患者在急性中毒缓解后约15-45天，可发生以肢体感觉异常、共济失调性步态和瘫痪为特征的临床症状，病理检测可见典型的神经损伤，被称为有机磷致迟发性神经病（OPIDN，organophosphate-induced delayed neuropath
有机磷是很多杀虫剂、除草剂和神经性毒剂的有效成分，有机磷急性中毒可导致病人死亡。尽管对于急性中毒，临床上目前已有成熟的治疗手段和药物，然而部分有机磷中毒的患者在急性中毒缓解后约15-45天，可发生以肢体感觉异常、共济失调性步态和瘫痪为特征的临床症状，病理检测可见典型的神经损伤，被称为有机磷致迟发性神经病（OPIDN，organophosphate-induced delayed neuropathy）。然而迄今为止，OPIDN的发病机制一直未被阐明，临床上亦无治疗方法和药物。8月1日，中科院上海药物所高召兵研究团队在Cell Discovery杂志（Cell Research姊妹刊）上发表了题为“TRPA1 channel mediates organophosphate-induced delayed neuropathy”的研究论文，在有机磷杀虫剂及化学武器致神经损伤的新机制和治疗药物方面取得重要进展。在这项原创性研究中，科研人员首次证明了有机磷致TRPA1通道激活是OPIDN的主要致病机制，并发现了两个临床上使用的药物可通过抑制该通道缓解OPIDN的症状和病理损伤。
论文解读：
有机磷是很多杀虫剂、除草剂和神经性毒剂的有效成分，在工业上亦被用作添加剂等。有机磷可通过摄入、皮肤接触、吸入等多种方式被人摄取，也自杀的常见毒物，全球每年大约有三百万人由于接触有机磷化合物而中毒【1】。
有机磷急性中毒可导致病人死亡，主要是由于体内一种被称为乙酰胆碱酯酶（AChE，acetylcholinesterase）的蛋白活性被抑制所导致。对于急性中毒，临床上目前已有成熟的治疗手段和药物。然而部分有机磷中毒的患者在急性中毒缓解后约15-45天，可发生以肢体感觉异常、共济失调性步态和瘫痪为特征的临床症状，病理检测可见典型的神经损伤，被称为有机磷致迟发性神经病（OPIDN，organophosphate-induced delayed neuropathy）【2】。OPIDN严重威胁人类健康，除散发病例外，历史上亦曾多次发生流行病学意义上的爆发。如1930年，约5万美国人因服用被有机磷污染的饮料罹患OPIDN；接下来在法国、摩洛哥、印度等均有因食用被有机磷污染的食品而导致OPIDN爆发的案例；最近一次大规模爆发在1990年，数百名中国人因食用有机磷污染面粉而致神经损伤。除可继发大量摄入外，低剂量、慢性暴露于有机磷对人特别是婴幼儿神经系统亦有影响，近年来越发受到重视。近年来化学武器的威胁日益增长，作为神经毒剂的活性成分，军事及恐怖袭击中常用的几种化学武器如沙林、塔崩、VX毒剂等均为有机磷。有机磷暴露被认为是海湾战争综合征（Gulf War Syndrome）的重要病因之一【3，4】。特别需要指出的是，迄今为止，OPIDN的发病机制一直未被阐明，临床上亦无治疗方法和药物。
在这项原创性研究中，科研人员首次证明了有机磷致TRPA1通道激活是OPIDN的主要致病机制，并发现了两个临床上使用的药物可通过抑制该通道缓解OPIDN的症状和病理损伤。TRPA1（Transient receptor potential cation channel， member A1）是一种可以通透钙离子的非选择性阳离子通道，可被低温、机械刺激等激活，参与冷感受、咳嗽、哮喘和疼痛等多种生理和病理过程，已成为治疗神经性疼痛和过敏性哮喘的新靶点。
在靶向TRPA1通道进行小分子调制剂发现的高通量筛选中，研究人员发现多种有机磷化合物均能激活TRPA1通道，TRPA1抑制剂和敲除trpa1基因均能显着减轻有机磷化合物导致的神经损伤。值得注意的是，小分子抑制剂在预给药和后给药两种情况下均能在动物水平抑制有机磷致神经损伤，支持小分子抑制剂可用于该病的预防和治疗。从靶点确证到新药上市是一个相对漫长的过程，虽然确定了TRPA1通道可作为治疗有机磷致神经损伤靶点，但距离临床实际应用尚有距离。为缩短此时程，应对日益增长的急迫威胁，研究人员尝试从已上市药物中发现治疗分子，他们发展了一套全自动电生理的TRPA1通道检测方法，可以精确、快速评价化合物对TRPA1通道的作用。采用此方法，研究人员从近3000个已上市药物中发现了多个TRPA1通道抑制剂，并证明其中“度罗西汀”和“酮替芬”在动物水平可有效抑制有机磷所致的神经损伤。度罗西汀是一种镇痛药物，而酮替芬是一种抗抑郁药，两个药物均已在临床长期使用，在紧急情况下可能用于有机磷中毒致损伤治疗的一个选择。
据悉，该项研究的第一作者为中科院上海药物所博士研究生丁强，通讯作者为高召兵研究员，主要作者还有上海药物所的谢欣研究员，以色列特拉维夫大学Bernard Attali教授、华东理工大学李剑教授、上海璃道医药科技有限公司王友鑫博士等为论文的共同作者。
原始出处：
[1]Bertolote JM， Fleischmann A， Eddleston M， Gunnell D. Deaths from pesticide poisoning： a global response. The British journal of psychiatry ： the journal of mental science 2006； 189：201-203.
[2]Jamal GA， Julu POO. Low level exposures to organophosphorus esters may cause neurotoxicity.Toxicology 2002； 181：23-33.
[3]Haley RW， Kurt TL. Self-reported exposure to neurotoxic chemical combinations in the Gulf War- A cross-sectional epidemiologic study. Jama-J Am Med Assoc 1997； 277：231-237.
[4]Ojo JO， Abdullah L， Evans J et al. Exposure to an organophosphate pesticide， individually or in combination with other Gulf War agents， impairs synaptic integrity and neuronal differentiation， and is accompanied by subtle microvascular injury in a mouse model of Gulf War agent exposure. Neuropathology 2014； 34：109-127.
[5]Qiang Ding, Sui Fang, Xueqin Chen, et al.TRPA1 channel mediates organophosphate-induced delayed neuropathy.Cell Discovery , Articlenumber:17024 (2017)doi:10.1038/celldisc.2017.24
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农药的使用，也是存在隐患
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