Circulation 深圳市人民医院聂晓伟/南方科技大学卞劲松教授团队合作揭示ErbB3调控肺动脉高压的作用机制

肺动脉高压是一种以肺血管阻力进行性增加和肺血管重塑为特征，最终导致右心衰竭的一种致死性心血管疾病，被视为“心肺血管系统的癌症”。肺动脉高压的核心特征是不可逆的肺血管重构。目前临床上主要利用血管扩张剂改善患者的心肺功能，但预后极差。如果不能及时接受肺移植，多数病人会在2~3年内死于右心衰竭。肺动脉高压难以治疗的根本原因在于现有药物无法有效逆转肺血管重构。因此，鉴定调控肺血管重构的新靶点，并探讨该靶点的有效性，对于肺动脉高压治疗新策略的提出具有重要的临床意义。

2024年1月12日，深圳市人民医院聂晓伟副研究员与南方科技大学药理学系卞劲松教授团队合作，在国际心血管领域权威期刊Circulation以Original Article的形式在线发表题为“ErbB3 governs endothelial dysfunction in hypoxia-induced pulmonary hypertension”的研究论文，揭示了表皮生长因子受体ErbB3作为肺血管重构的新机制，并以此提出靶向血管重构治疗肺动脉高压的新型治疗策略，同时该研究发现血清中ErbB3很可能成为预测肺动脉高压的潜在生物学标志物。

研究者首先发现，在肺高压患者肺动脉内皮细胞上，存在着表皮生长因子受体ErbB3的特异性高表达，并且患者血清中ErbB3表达量与肺动脉压力呈正相关。

随后，研究者利用全身和内皮细胞特异性ErbB3敲除小鼠证实，ErbB3缺失可以显著改善缺氧诱导的肺动脉高压。同时，在肺动脉内皮细胞中敲低ErbB3明显抑制缺氧诱导的内皮细胞增殖；而过表达ErbB3则作用相反。

在机制上，研究者利用LC-MS/MS联合Co-IP确认RNA结合蛋白YB-1是胞内ErbB3发挥调控肺血管重构作用的靶蛋白, 并证实了YB-1通过结合HIF-1/2α启动子区域调控其转录。两团队曾于2020年合作，研究发现低氧诱导因子HIF-1/2α及胞外基质蛋白Periostin的表达相互促进，导致肺动脉高压的进行性发展。该研究发表在心血管领域另一权威期刊Circulation Research上。在此项工作基础上，研究者进一步研究发现ErbB3也参与到上述病理改变，并形成低氧重编程信号轴。这一信号轴的活化促进内皮细胞骨架破坏、恶性增殖、凋亡抵抗和血管生成等病理过程，从而介导低氧性肺动脉高压的发生发展。

最后，研究者发现抗ErbB3单克隆抗体MM-121对缺氧诱导的肺动脉高压具有预防和治疗作用。

综上，本研究首次发现血清中游离的ErbB3不仅仅可以作为肺高压的生物标志物，还具有生物学功能，血清中的ErbB3可以和细胞膜表面上的EGFR家族中的其他成员形成二聚体，并通过这些成员介导细胞增殖从而导致肺血管重构及肺高压的发生。此项研究不仅为肺动脉高压的治疗提供了一个潜在的新靶点，有助于开发靶向血管重构治疗肺动脉高压的新型治疗策略，同时可能会为识别肺动脉高压患者提供有效的生物学标志物。该研究得到了国家自然科学基金、深圳市杰出青年基金项目的支持。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.067005