Science子刊：封面！上海交通大学张明明等团队合作揭示了STAT3促进肝癌的全新机制

棕榈酰化是一种动态、可逆的蛋白质翻译后修饰类型，即16碳的棕榈酰基团通过硫酯键与蛋白质半胱氨酸的巯基共价结合，在调控蛋白质的胞内定位和转运等方面具有重要作用。信号转导及转录激活蛋白3(STAT3)是一种重要的转录因子， STAT3的持续性激活促进了包括肝癌在内的多种肿瘤进展。既往研究表明，棕榈酰化酶DHHC7催化STAT3发生棕榈酰化，这一过程促进了Th17细胞的分化和炎症性肠病的进展。但是目前STAT3的棕榈酰化在肿瘤中发挥的功能尚未明确，亟待探索。

2023年12月6日，上海交通大学附属仁济医院消化科主治医生/上海交通大学研究员张明明及美国霍华德·休斯医学研究所林合宁教授团队在Science Signaling 上发表了封面文章，题为STAT3 palmitoylation initiates a positive feedback loop that promotes the malignancy of hepatocellular carcinoma cells in mice的文章，揭示了DHHC7、STAT3和缺氧诱导因子HIF1α形成了一个促进肝癌进展的正反馈循环。

研究者们通过大数据筛选多种肿瘤，发现高表达DHHC7的肝癌患者具有更差的临床分期和预后，细胞和动物实验证实DHHC7可以促进肝癌生长。进一步探究其机制，发现DHHC7催化STAT3发生棕榈酰化，驱动STAT3迁移到细胞膜上后被活化，STAT3激活HIF1A基因的转录，而HIF1α又是ZDHHC7的转录因子，进一步促进DHHC7的高表达，形成了促进肝癌进展的正反馈循环。使用靶向DHHC7的抑制剂MY-D-4可以有效抑制肝癌生长。

该文章被选为Science Signaling 封面

综上，本研究揭示了STAT3促进肝癌的全新机制，并提示DHHC7有望成为肝癌新的分子标志物，也可能成为肝癌治疗的候选靶点，而MY-D-4有望成为肝癌治疗的候选药物。

该研究是前期获授权的PCT国际专利（专利号：WO2021216980A1）在肿瘤领域的拓展应用，张明明研究员及林合宁教授为该项专利的持有人。该专利在中国、美国、欧盟、加拿大、日本、韩国落地授权，获得美国Plaisance基金天使轮投资，并授权美国Sedec Therapeutics公司和中国主板上市企业晶泰科技（股票代码SH603738）进行临床前期转化。

文章模式图（图源自Science Signaling ）

上海交通大学附属仁济医院博士生蒋怡，南京中医药大学附属南京鼓楼医院的博士生徐月节，浙江大学药学院朱成梁研究员，和南京大学附属鼓楼医院消化科徐桂芳主任为该论文的共同第一作者；张明明研究员和林合宁教授为该论文的共同通讯作者。

张明明，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科，国家优青，研究员/博士生导师/肠病专科医师。以第一作者或通讯作者发表SCI论文20多篇包括Nature、Gut等知名学术期刊，成果多次被期刊专文介绍或评述。主持过4项国自然基金项目，获得上海市浦江人才计划支持。长期招收博士后，代谢与肿瘤免疫，生物信息，蛋白质修饰，生物化学等相关科研背景优先，简历投至邮箱：doczmm@sjtu.edu.cn，欢迎咨询。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.add2282