论文解读｜郭风劲教授团队揭示progranulin对自噬的调节在骨性关节炎软骨保护中的作用

骨关节炎是一种常见的慢性退行性疾病，其特征为关节软骨损伤和骨下硬化或钙化、骨刺形成以及滑膜的慢性炎症。骨关节炎的发生和发展与自噬过程密切相关。自噬包括启动、延伸、成熟和终止等4个阶段，每个阶段异常都与骨关节炎不同阶段的病理变化有关。自噬的缺失与骨关节炎的病理改变相关联。

重庆医科大学郭风劲教授团队在本刊发表了题为“Progranulin regulation of autophagy contributes to its chondroprotective effect in osteoarthritis”的研究论文，旨在探究Progranulin（PGRN）在调节软骨细胞自噬中的作用，并发现PGRN调节自噬与骨关节炎发生发展之间存在联系，从而为深入了解骨关节炎的发病机制提供新的观点。

首先通过敲除软骨细胞中PGRN基因来观察其对自噬反应的影响，并使用自噬抑制剂BafA1来验证PGRN介导代谢和抗分解作用是否依赖于自噬。接着，探讨PGRN与ATG5-ATG12结合蛋白在骨关节炎过程中相互作用，并通过敲除或沉默ATG5基因来评估其对PGRN介导代谢和抗分解作用影响程度。最后，进行PGRN过表达实验以验证其对上述效应部分逆转作用。

PGRN能够调节软骨细胞中的自噬活性，并且这种由PGRN介导引起的保护型自噬在治愈骨关节炎方面具有重要意义。实验结果显示，在拉帕霉素、血清限制和IL-1b诱导下，缺乏 PGRN 的软骨细胞表现出受限制的自噬反应。此外，PGRN与ATG5-ATG12结合形成蛋白复合物，并通过这种相互作用来调节软骨细胞和骨关节炎中的自噬过程（图1）。此外，ATG5-ATG12结合体对细胞增殖和凋亡起到关键作用。敲除或缺失ATG5将降低ATG5-ATG12结合体的表达，并抑制PGRN对自噬和代谢的软骨保护作用。总之，PGRN调节软骨细胞自噬从而在骨关节炎中扮演了重要角色，这些研究结果为了解骨关节炎的发病机制以及与PGRN相关的软骨细胞自噬提供了新的见解。    

图1.自噬在体外影响PGRN介导的合成、分解、增殖效应及体内的软骨保护作用（原文中Figure 2)。

综上所述，PGRN介导的软骨细胞自噬调节在骨关节炎中起到了关键作用，并且PGRN调节软骨细胞自噬在骨关节炎中具有关键的软骨保护作用。研究发现，PGRN与ATG5-ATG12结合体之间的相互作用可能是PGRN调节软骨细胞自噬的机制之一。这些研究结果进一步加深了人们对骨关节炎的发病机制和PGRN相关的自噬对软骨细胞稳态的影响提供了新见解。