真实世界研究有缺陷，临床试验要改革！四大学术组织联合发表声明

欧洲心脏病学会（ESC）、美国心脏协会（AHA）、美国心脏病学会（ACC）和世界心脏联合会（WHF）联合发表声明，称随机试验是评估疗效的基石，但在过去25年中，由于费用过于昂贵和成本过高及管理规则繁复，这使得开展试验异常困难，令人望而却步，不可持续，应作出改变。

声明题为“随机试验应适应21世纪”，并同期在线发表在EHJ、Circulation、JACC和Global Heart四本杂志上。

声明指出，目前虽有些潜在的有效治疗方法，但往往因成本问题不能得到有效地验证，现有的药物或其他措施也未能得到可靠的评估。另外，研究纳入样本代表性不足，缺乏多样性，也是问题。

声明指出，大规模、全人群的“真实世界数据”炙手可热，有人认为大数据可以代替随机试验。但由于对真实世界数据的分析可能存在系统误差，根本不能替代随机试验。再高端的分析，也无法避免设计和统计偏倚。

声明指出，心脏病学一直是循证医学的倡导和引领者。多项心血管“大规模临床试验”证明，通过改变主要心血管危险因素，在全世界挽救了数百万人的生命。但心血管病仍然是全球死亡和残疾的主要原因，目前急需寻找更有效的疗法，摒弃无效或不安全干预方式，加强上游预防和精准医学工作。

由于实施了更好的预防和治疗措施，心血管事件的绝对风险较低，需要越来越多的样本，评估新的或现有的干预措施变得更加困难。此外，心血管干预措施通常需要一定的时间才能发现获益。增加试验规模，必然会增加成本，如果限制随访时间以控制成本，就有可能低估了干预措施的获益。比如，PCSK9 抑制剂具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇的作用，在大规模3期随机试验中显示可安全地减少主要心血管事件。但由于只有大约2~3年的随访，很可能低估了该药物的心血管获益。即使在高收入国家，也没有充分发挥其作用。

在过去的 25 年里，国际协调委员会（ICH）临床试验质量管理规范（GCP）目的是确保试验参与者的安全和权利，但该规范现在经常被过度解释并以不必要的阻碍方式实施，阻碍了以负担得起的方式进行良好的试验。

为此，声明提出以下倡议：

1、简化试验流程，重塑具有全球影响力的简单试验

新冠肺炎治疗随机评估（RECOVERY）试验就是一个很好的例子。该试验高度简化，旨在便于在繁忙的医院进行管理。只需收集基本数据，并且在可能的情况下，后续大部分信息均来自国家电子健康记录。重要的是，这些试验可遵循GCP原则进行，但不会过度解读或不必要的复杂化。相比之下，许多其他新冠肺炎试验均是复杂的方案

事实上，在许多小型试验中观察到的益处，在大型精简的试验中评估时并未转化为生存益处。

2、在试验中使用对我们有利的常规数据，而不是作为不适当的替代品

2020年，数字化医疗为简化试验提供了机会，高质量电子健康档案（EHR）可用于招募和随访试验参与者。

RECOVERY试验成功的部分原因是全国范围内可获取常规健康数据以进行全面和完整的随访。

多年来，心血管试验已成功地利用电子病例进行受试者招募和随访，并取得了重要的临床发现。目前正在通过开发和使用地方和国家注册中心来扩展这一方法，例如，在瑞典的SWEDEHEART系列试验是基于注册登记的随机对照试验。

然而，数据访问限制和监管机构对随机试验（尤其是药物注册）中基于电子病例的结果数据持沉默态度，导致了该方法在简化试验中的使用不足。相反，监管机构对使用所谓的“真实世界”观察性研究过分强调。

3 修订临床试验质量管理规范（GCP）

最近的经验表明，重要的临床问题，也可以用简化的试验快速解决，同时也符合现有的规范。强烈支持将指南规范纳入整个临床试验生态系统的监管、指导和实践，包括监管机构、赞助商、医疗保健和研究机构，以确保原则贯穿临床试验设计、交付、监督、质控、分析和解读的方方面面。

总之，近几十年来的技术发展已经改变了医疗实践，如果要继续对现代疗法和治疗策略进行有效评估，临床试验需要跟上步伐。数字化医疗为试验提供了简化的解决方案，如基于应用程序的数据收集、远程监控和随访。现如今正是促进试验发生根本性改变的机会，以提高效率，同时保证安全。

来源：Clinical Trial Expert Group and ESC Patient Forum. Randomized trials fit for the 21st century. A joint opinion from the European Society of Cardiology， American Heart Association， American College of Cardiology， and the World Heart Federation. Eur Heart J. 2022 Dec 16.