专家分享：药物性肝损害的治疗体会
2018-01-27 佚名 爱肝一生微课堂
肝硬化二中心王春艳老师和纪冬主任给我们带来了2例药物性肝损伤的病例分享，精彩内容详见下方。
肝硬化二中心王春艳老师和纪冬主任给我们带来了2例药物性肝损伤的病例分享，精彩内容详见下方。
—小艾
病例一
青年女性，31岁，工人，缘于2016年2月13日因“祛斑、去火”开始口服中药治疗约10余日，当时无明显不适。
3月13日患者再次口服第二疗程中药约5日，之后出现乏力、恶心、纳差，间断呕吐胃内容物，伴有感冒样症状，遂停用中药，前往当地诊所按照“感冒、胃病”给予输液治疗3日，后感冒样症状消失，但恶心、乏力、纳差等症状时有反复。
2016年4月7日患者开始出现眼黄、尿黄，伴皮肤瘙痒，偶见大便灰白，外院化验肝功明显异常，因治疗效果欠佳于2016年4月13日第一次入院。
·无肝炎患者接触史，无输血史。
·既往体健，无慢性病史，无药物过敏史。无长期饮酒史。
·已婚，爱人、孩子及父母均身体健康。
·生命体征： T 36.8℃ P 99次/分 R 18次/分 BP 134/76mmHg。
·身高：158cm，体重：67.5Kg，BMI：27.03Kg/m2。
·查体所见：神志清楚，精神极差，面色发黄，全身无皮疹，皮肤及巩膜重度黄染，肝掌、蜘蛛痣阴性。心肺未见异常。腹部平坦，腹部无压痛及反跳痛，肝脾未及，肝区、肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。
初步诊断
肝功异常原因待查；
1）药物性肝损伤？
2）自身免疫性肝病？
3）梗阻性黄疸？
4）急性病毒性肝炎？
·肝功、血常规及凝血：TBIL 346.1umol/L，D/T 0.71，ALT 641 U/L，AST 291U/L， ALP 127U/L，GGT 90U/L， TB 101umol/L，PTA 85%，嗜酸粒细胞正常
·排除：
其它肝炎感染（HAV、HBV、HCV、HEV、CMV、EB negative）
自身免疫性肝病（自身抗体、免疫球蛋白正常）
肝豆状核变性（血清铜、铜蓝蛋白正常）
·腹部B超：肝回声增粗（肝实质损害请结合临床），脾大；
·核磁共振：弥漫性肝损害，脾稍大，动脉期肝右前叶下段强化灶，考虑异常灌注。 影像结果明确肝损伤，排除肝硬化。
·辅助检查：MRCP未见到 肝内外胆管未见明确狭窄及扩张征象。
·胃镜：非萎缩性胃炎； HP（-）
药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM 4分（可能），严重程度3级（重度肝损伤）（R=21.6）
治疗
还原型谷胱甘肽钠、丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰)、复方甘草酸苷注射液、前列地尔注射液，熊去氧胆酸。
治疗后指标变化：
患者因“肝功反复”于2016-09-02第二次来我院住院，共住院10天。 治疗上仍给予还原性谷胱甘肽、复方甘草酸苷等，后好转出院。
患者第二次出院10天后再次住院，酒精是何原因导致患者病情反复。
第三次住院结果如下：
·肝功、血常规及凝血：TBIL 89.5
umol/L，D/T 0.78， ALT 89U/L ，AST 138U/L， GGT 149U/L，TB 129umol/L， ALP、PTA均正常，嗜酸粒细胞无异常；
·排除：
其它肝炎感染（HAV、HBV、HCV、HEV、CMV、EB negative）
自身免疫性肝病（自身抗体系列均正常、 IgA、IgG、IgM、γ-球蛋白均正常）
·腹部核磁共振：肝硬化，弥漫性肝损害，脾大，食管及胃底静脉曲张， 附脐静脉开放
·胃镜：非萎缩性胃炎； 幽门螺杆菌尿素酶快速检查（-）
给予常规保肝、降酶、退黄等治疗后完善肝穿刺活检。
肝穿刺结果：考虑亚急性/慢性药物性肝损伤，病变程度相当于G3S2。
互动问题
1、该患者半年内因肝功反复异常共住院3次，每次住院常规保肝、降酶治疗均有效，目前是否需应用激素治疗？
药物性肝损害激素的应用应该用于超敏或有自身免疫现象的，此患者虽没有明确的自身免疫现象，但患者病情在半年之内反复发作三次，从临床进程来说是一种复发性的或称为难治的药物性肝损伤(DILI)，同时考虑患者住院后静脉输液效果好，但出院后改为口服药物控制不持久，表明损伤比较重；以及核磁共振前后检查，第一次未发现肝硬化表现，但第三次提示有肝硬化表现，虽然肝穿为G3S2.，肝纤维化改变不是很严重，但是影像学进展还是存在的。基于以上观点还是考虑积极给予激素治疗，预防疾病复发。
2、该患者3次化验自身抗体均阴性，免疫球蛋白均正常，肝穿排除自免现象，目前是否需应用激素治疗？
药物性肝损害的诊断是排他性诊断，肝穿还是很重要的，肝脏组织学病理一方面可以明确肝脏炎症损伤程度，另一方面可以判断肝脏损伤的原因，有无存在自免现象。针对该病例下一步会采用激素治疗，临床遇到药物性肝损害的患者建议还是尽量做肝穿刺。
患者第三次住院后，第一周给予了保肝降酶治疗，同时完善肝穿刺，通过常规治疗有些指标在好转，但AST还是在升高。在肝穿结果出来后，在第8天给予了激素治疗，甲泼尼龙，48mg/kg口服，一周之后减为32mg，然后减量到24mg，激素剂量逐渐减量，患者的总胆红素、转氨酶、胆汁酸等呈现一个明显下降，随后患者出院（图2）。
出院诊断
药物性肝损伤G3S2，慢性，严重程度2级（中度肝损伤）（R=3.3）
预后
出院后坚持服用甲泼尼龙（逐渐减量）、水飞蓟宾、钙片及雷贝拉唑，服药7个月后患者自行停药（因应用激素出现了一些满月脸、水牛背，患者担心影响美观后停药），长达1年的随访中，肝功能持续正常。
不良反应：满月脸、水牛背、偶有胃部不适。
此患者治疗期间激素剂量变化：
病例二
青年男性，39岁。
主诉：间断发热伴反复肝功异常9月
流行病学史：否认肝炎病人接触史，无输血及血制品史
·2015年12月出现发热、咳嗽，体温38℃，当地医院拍片示肺炎，静脉输液（不详）及服用中成药物，期间多次服用999感冒灵、扑热息痛等，之后出现肝功异常TBIL44.7ummol/L ALT 1389U/L AST 791U/L。
·2016年2月、2016年5月再次发热，体温39-40℃，复查转氨酶200U/L左右。2016年7月再次肝功异常（不详）。
·2016年8月16日第1次我院治疗。
·生命体征： T：36.5℃，P：75次/分，R：17次/分，BP：100/70mmHg.
·身高：175cm，体重：76Kg，BMI：24.81Kg/m2
·查体所见： 神志清楚，精神尚可，面色略晦暗，全身无皮疹，皮肤及巩膜无黄染，肝掌阳性、蜘蛛痣阴性。心肺未见异常。腹部平坦，腹部无压痛及反跳痛，肝脾未及，肝区、肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。
初步诊断
肝功异常原因待查；
1）药物性肝损伤？
2）自身免疫性肝病？
3）非酒精性脂肪性肝炎？
化验结果：
·甲戊肝抗体、HBsAg、抗-HCV、巨细胞、EB病毒抗体均阴性
·自身抗体五项阴性
·血清铜、铜蓝蛋白正常
·血清蛋白电泳、免疫球蛋白正常
·肝功： ALT：224U/L；AST：123U/L ALP：87U/L；GGT：150U/L；TBIL：17.5umol/L；DBIL7.5umol/L
·肺部CT：1.双肺索条，考虑肺组织膨胀不全2.左肺下叶局限性肺气肿合并肺大泡
·腹部MRI：弥漫性肝损害，肝多发小血管瘤，肝门区淋巴结，脾稍大，建议随访观察
·电子肠镜：溃疡性结肠炎？病理：结肠黏膜中度慢性活动性炎伴微脓肿形成，符合溃疡性结肠炎
·肝组织病理学检查：肝细胞区域性水样变性及气球样变，少量肝细胞脂肪变性，散在点灶状坏死，可见融合灶状坏死；窦周炎较明显，其中见较多分叶核白细胞；汇管区扩大，纤维组织增生，纤维间隔形成，较大量分叶核白细胞为主的混合性炎细胞浸润，轻-中度界面炎。
诊断
药物性肝损伤，不除外重叠自身免疫性肝炎，病变程度相当于G3S2。
病例点评嘉宾：纪冬主任
美国杜克大学博士后，副主任医师。从事肝脏病学临床和科研工作15年，在慢性肝炎的抗病毒治疗、肝纤维化及肝硬化、肝衰竭合并上消化道出血、腹水、肝性脑病等的诊断、治疗及预防方面有丰富的临床经验，目前关注慢丙肝的抗病毒治疗进展，最新研究结果已发表在国际专业期刊上。
承担国家、北京市自然科学基金等3项，以主要研究者身份参与国家、军队、省部级重大专项及面上项目研究10项。以第一作者身份在国内外专业杂志上发表论文共50篇，获得军队医疗成果二等奖（抗病毒改善慢乙肝的肝纤维化的临床研究）1项，三等奖（丙肝、肝硬化、自免肝）3项。
病例分享嘉宾：王春艳
主治医师，解放军第302医院肝硬化二中心
医学硕士，毕业于解放军总医院，传染病专业。
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