Nat Chem Biol：南方医科大学高平/孙林冲等发现ENO1促进肝癌变的潜在机理

烯醇化酶1 (ENO1)是一种糖酵解酶，在包括癌症发展在内的各种病理活动中发挥重要作用。然而，ENO1促进肿瘤发生的机制尚未得到很好的解释。

2023年7月27日，南方医科大学高平、孙林冲及中国科学科技大学张华凤共同通讯在Nature Chemical Biology 在线发表题为“ENO1 promotes liver carcinogenesis through YAP1-dependent arachidonic acid metabolism”的研究论文，该研究发现ENO1作为一种RNA结合蛋白，与YAP1信使RNA中富含胞嘧啶-尿嘧啶-鸟嘌呤的元件结合，促进其翻译。ENO1和YAP1通过逆调控PLCB1和HPGD(15-羟基前列腺素脱氢酶)正调控替代性花生四烯酸(AA)代谢。

YAP1/PLCB1/HPGD轴介导的AA代谢激活和随后前列腺素E2 (PGE2)的积累是ENO1介导的癌症进展的原因，阿司匹林可以延缓这一进程。最后，在临床肝细胞癌样本中，ENO1/YAP1/PLCB1的异常激活和HPGD表达的降低表明ENO1调节的AA代谢与癌症发展之间存在潜在的相关性。这些发现强调了ENO1在调节AA代谢和肿瘤发生中的新功能，提示阿司匹林对ENO1或YAP1异常表达的肝癌患者具有治疗潜力。

一个公认的癌细胞特征是代谢重编程。Warburg效应是与癌症进展相关的最突出的代谢变化。然而，Warburg效应远远超出了人们的理解，并且已经进化到影响癌症生物学的许多方面，而不是代谢。近年来，许多研究报道糖酵解酶如PKM2、GAPDH和ALDOA在肿瘤进展过程中发挥更复杂的作用。这些酶都有一个共同的特征，即在不同的细胞类型中表现出非常高的蛋白质拷贝数。ENO1是另一种在各种癌细胞中拷贝数很高的糖酵解酶；然而，其在肿瘤进展过程中与糖酵解无关的功能仍有待探索。

烯醇化酶催化糖酵解的第九步，将2-磷酸甘油酸(2-PG)脱水为磷酸烯醇丙酮酸(PEP)。ENO1被称为α-烯醇化酶，是由两个亚基组成的同源二聚体或异二聚体，在从细菌到哺乳动物的大多数组织中普遍表达，除了其酶功能外，还发挥多功能作用。ENO1在许多真核细胞表面表达时是一种强的纤溶酶原结合受体；核定位MBP-1 (Myc结合蛋白)是ENO1信使RNA转录物的另一种剪接形式，是一种DNA结合蛋白；ENO1在桥本脑病中也被鉴定为氧化应激蛋白、热休克蛋白、细胞骨架和染色质结构的结合伙伴以及自身抗原。

在大肠杆菌和酿酒酵母中，烯醇化酶被发现分别通过结合细胞质转移RNA到线粒体表面来降解mRNA或作为RNA伴侣。在大鼠L6成肌细胞中，α-烯醇化酶被定义为一种新的胞嘧啶-尿嘧啶-鸟嘌呤(CUG)n三联体重复结合蛋白，其与人类ENO1的相似性高达94%。

最近，研究发现ENO1作为一种RNA结合蛋白(RBP)，可以募集CNOT6来加速铁调节蛋白1 (IRP1)的mRNA降解。然而，在肿瘤发生过程中，ENO1作为RNA结合蛋白的致癌功能和潜在机制仍未得到很好的了解。

文章模式图（图源自Nature Chemical Biology）

花生四烯酸(AA)通过细胞质磷脂酶A2 (cPLA2)(经典途径)从细胞膜内的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺释放，或通过磷脂酶CB1 (PLC)途径(替代途径)从磷脂酰肌醇释放。游离AA通过COX、LOX和CYP450途径代谢为生物活性类二十烷酸。COX(环氧化酶，由前列腺素内过氧化物合成酶/PTGS编码)途径与炎症性疾病和癌变有关，其中AA通过COX和随后的合成酶转化为前列腺素H2 (PGH2)和PGE2。HPGD(15-羟基前列腺素脱氢酶)快速分解细胞PGE2为稳定的无活性PGE代谢物(PGEM)。阿司匹林已被证明可以通过靶向COX通路降低不同类型癌症的风险。然而，目前尚不清楚AA通路如何与肝癌进展相关，也不清楚阿司匹林在肝癌治疗中是否具有特异性。

该研究发现ENO1通过结合YAP1的mRNA激活YAP1的翻译。研究发现YAP1结合PLCB1和HPGD的启动子，导致PLCB1升高，但HPGD蛋白表达降低，从而改变AA代谢。作者证明ENO1通过YAP1/PLCB1/HPGD轴介导的AA代谢促进肿瘤生长，而阿司匹林治疗可延缓这一代谢。总的来说，该研究揭示了ENO1在肿瘤发生中的糖酵解独立作用，并在ENO1、YAP1和AA代谢之间建立了以前未被发现的联系。

广东省人民医院孙林冲副研究员、张通博士、沈晟齐博士和广州市第一人民医院索彩霞博士为论文的共同第一作者；高平教授、张华凤教授和孙林冲博士为论文的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41589-023-01391-6