NEJM:治疗APL要和化疗说再见了吗？

根据7月11日发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明，全反式维甲酸（ATRA）联合三氧化二砷治疗低到中等风险急性早幼粒细胞白血病（APL）患者的疗效不劣于ATRA标准联合化疗，甚至更优。[N Engl J Med 2013 Jul 11;369(2):111-121]

ATRA-三氧化二砷组所有77例（100％）患者均获得完全缓解，ATRA-化疗组79例患者有75例（95％）获得完全缓解（P=0.12）。ATRA-三氧化二砷组的2年无事件生存率优于ATRA-化疗组（97％ vs 86％，非劣效性P<0.001、优效性P =0.02）。ATRA-三氧化二砷组的总体生存率明显较好（P= 0.02）。

意大利罗马TorVergata大学Francesco Lo-Coco博士领导的研究团队写道:“虽然尚需长期随访才能得出肯定的结论，但我们的研究结果支持了先前报道的临床和实验证据，表明ATRA和三氧化二砷对于根除APL具有协同作用”。




同期评论：担忧依然存在

在同期发表的社论中，两位专家指出，即使通过协同靶向治疗在不使用化疗的情况下最终使APL获得初次治愈，但这项研究并没有解决所有的问题。

中国国家重点实验室主任、上海血研所的陈赛娟教授和上海交通大学医学院的陈竺教授指出，随访期间不够长。没有2年以上的生存率数据。

他们进一步解释说：“虽然对于接受化疗的患者，通常2年随访就足够了，因为化疗患者的复发通常在治疗后的2年内，但对ATRA-三氧化二砷治疗组省略维持治疗作出评价还为时尚早”。

社论还谈到，另一个值得关注的是，目前APL（低、中、高风险）的风险分层系统仅基于白细胞和血小板计数。然而，随着新的遗传标志物的发现，临床上明显为低到中等风险的“少数APL患者预后却较差”，例如ATRA-三氧化二砷组的2例复发患者，这些患者“最终是可以被预测的”。

此外，对于高危患者还需要针对更先进的疗法开展新的试验。“高危患者经常在治疗药物起效之前就早期死亡，因此需要多学科协作进行治疗，”社论指出。

例如，应该更恰当地在ATRA-三氧化二砷方案中整合可作用于恶性细胞其它基因缺陷的化疗和其他药物，最终更接近我们治愈所有APL患者的目标。

研究细节

当前ATRA和蒽环类为基础的化疗方案使APL成为了一种治愈可能性较高的疾病，总缓解率高达95％，治愈率超过80％。然而，三氧化二砷对APL也高度有效。
Lo-Coco博士和他的同事指出，单用砷剂的前期试验结果令人鼓舞，特别是治疗低到中等风险APL患者。此曾有研究表明，砷剂对于复发APL患者非常有效，初诊患者也能获益。
研究人员比较了ATRA联合三氧化二砷与ATRA联合化疗治疗低到中等风险APL患者（白细胞计数10×109 / L或以下）的疗效。这项前瞻性随机Ⅲ期试验旨在证明，ATRA联合三氧化二砷的2年无事件生存率不劣于ATRA加化疗。患者随机分为2组：ATRA加三氧化二砷诱导和巩固治疗组（n = 77）或标准的ATRA加去甲氧柔红霉素诱导治疗，此后接受3个周期的ATRA加化疗巩固治疗以及低剂量化疗和ATRA维持治疗（n= 79）。

意向性治疗人群纳入156例患者，150例患者可评价。在这个队列中，ATRA-三氧化二砷组74例患者有72例（97％）2年时获得无事件生存，ATRA-化疗组76例患者有65例（86％），绝对差异是11个百分点。

非劣效性被证实生存更佳

“因为无事件生存率差异95％可信区间的下限不低于-5％，ATRA-三氧化二砷的非劣效性就得到了证实（P<0.001），”Lo-Coco博士和同事指出。此外，无事件生存率曲线差异的log-rank检验显示ATRA-三氧化二砷更具优势（P= 0.02）。ATRA-三氧化二砷组的2年累积复发率低于ATRA-化疗组（1％ vs 6％，P= 0.24）。然而，ATRA-三氧化二砷组的2年总生存概率高于ATRA-化疗组（99％ vs 91％，P= 0.02）。ATRA-三氧化二砷组的血液学毒性较少（26vs 59例，P<0.001）。然而，ATRA-三氧化二砷组3或4级肝毒性发生率更高（63％ vs 6％，P<0.001）。

这项研究得到了Associazione Italiana contro le Leucemie基金、Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro和德国教育与研究部资助。