突破？肺癌靶向药奥希替尼联合化疗，患者有效率更高、活得更长！

在癌度微信公众号有两篇精选文章，其中一篇是：《肺癌“治愈”的可能性？从靶向药物治疗间隔化疗所想到的》，这可能是这么多年我们自己理解最为重要的一篇文章，因为它讲述了靶向药治疗期间和化疗穿插的使用，这样以最大化延长靶向药的耐药时间，当然这里的道理很简单，实际临床医生会遵循指南不会给患者这么使用的，如果患者耐药之后呢？那个时候的体质和耐药癌细胞的群落是不大可能支持化疗，期望实现靶向药再挑战有效（英文称之为Rechallenge）是很难的。

刚刚在新英格兰医学杂志发布的一篇文章讲述了靶向药奥希替尼和化疗的联合使用，虽然这个办法和靶向药间隔穿插化疗不同，但总是比之前按部就班地用靶向然后化疗要强，癌度为大家编译一下这篇稿件，希望对大家有所帮助。

文章刊例示意图

首先给大家简单介绍一下，肺癌的非小细胞肺腺癌亚型比较常见的是EGFR基因突变，这个基因突变可以使用多种靶向药，奥希替尼是有代表性的第三代靶向药。而且之前有一定证据表明奥希替尼使用期间联合化疗，可以延长EGFR基因阳性突变肺癌患者的生存期。

这是一项三期国际开放标签试验，招募的皆为EGFR基因常见突变的肺癌病人（19外显子缺失突变或L858R突变），入组的557名患者之前都没有接受过任何治疗，他们按照1：1的比例随机分组。一组患者每天使用80毫克的奥希替尼联合化疗，化疗方案是培美曲塞联合顺铂或卡铂，其中培美曲塞的剂量是每平方体表面积500毫克，顺铂的剂量是每平方体表面积是75毫克。另外的对照组患者是每天80毫克的奥希替尼。

两组患者的无进展生存期的数据

如上图所示，联合治疗组的无进展生存期是显著长于单独靶向药的一组。24个月（2年）时，奥希替尼联合化疗的患者有57%的患者病情无进展，而单独使用奥希替尼的患者仅有41%是病情无进展。在治疗应答率方面也存在显著差异，奥希替尼联合化疗组有83%的患者病灶缩小超过30%（达到了部分缓解），而对照组单药奥希替尼的患者中仅有76%出现了客观应答（达到了部分缓解）。

脑转和非脑转患者治疗的生存期

另外两组患者的中位缓解持续时间也差异明显，分别是24个月和15.3个月。但通过上面的图示可以看出，对于存在脑转和非脑转的情况生存期差别还挺大，其中脑转移的患者反而更能从奥希替尼联合化疗里受益，难道是化疗对血脑屏障的破坏作用吗？当然在不良反应事件上，联合治疗组肯定是会高，这是因为联合使用了化疗。但总体上是比较可控的。

上面的这个临床试验成果刚刚刊登在国际学术期刊新英格兰医学杂志，相信不久之后靶向药联合化疗也可能会成为一个主要的治疗策略。但是患者如果吃靶向药期间一直化疗，也确实是不好受。但是我们仍然相信这是往前进步了一点，因为相比来说。可能医学会逐渐接受靶向药吃几个月的时候停药，然后化疗2到3个疗程然后继续靶向药的间隔穿插策略，这种用药方式不是将靶向药和化疗一起联合使用，而是交替使用，不让每一个癌细胞对靶向和化疗有耐药的癌细胞群能长期具有生存优势。

也许认真的您会想：“既然都联合使用药物了，为何还需要两类药物交替使用？两种药物一起用患者受点罪不是会更好吗？”答案是肿瘤是进化的产物。如一直长期使用两种药或三种药，总是会激发出对治疗超级耐药的癌细胞。就比如上面的临床试验耐药的患者，那个时候靶向药和化疗单独使用肯定都不管用了。那个时候怎么办？

参考文献：

David Planchard, M.D., Ph.D, et al, Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC, N Engl J Med. (2023).