A型肉毒毒素在慢性疼痛中的应用进展
2017-04-04 杜涛，卢光，李勇杰，首都医科大学宣武医院功能神经外科·北京功能神经外科研究所 中国疼痛医学杂志
肉毒毒素（botulinum toxin，BTX）是由肉毒梭菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素，根据毒素抗原性的不同将其分为7种类型（A～G），其中A型为常用的医用剂型。已有研究表明A型肉毒毒素（BTX-A）因其抑制神经末梢释放乙酰胆碱引起肌肉松弛麻痹的药理作用，从而广泛应用于神经肌肉过度活跃性疾病（neuromuscular hyperactivity disorder，NHD）。
肉毒毒素（botulinum toxin，BTX）是由肉毒梭菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素，根据毒素抗原性的不同将其分为7种类型（A～G），其中A型为常用的医用剂型。已有研究表明A型肉毒毒素（BTX-A）因其抑制神经末梢释放乙酰胆碱引起肌肉松弛麻痹的药理作用，从而广泛应用于神经肌肉过度活跃性疾病（neuromuscular hyperactivity disorder，NHD）。
近年来随着研究深入人们发现BTX-A在外周神经去敏化镇痛机制，临床医生尝试将其广泛应用至各种慢性疼痛中。最新研究显示BTX-A能逆向轴突运输至中枢神经系统发挥作用，这可能为BTXA治疗中枢敏化从而缓解慢性疼痛提供理论依据。目前国内外学者已在临床应用中取得一定成果，本文依据第11版国际疾病分类（ICD-11）将BTX-A所应用的慢性疼痛分为三大类：①慢性头部和颌面部疼痛；②神经病理性疼痛；③慢性骨骼肌疼痛。现将其镇痛机制和应用进展综述如下。
1.A型肉毒毒素镇痛作用的机制
早在20世纪80年代，Tsui等在使用BTXA治疗痉挛性斜颈等NHD时，发现此类患者颈部区域疼痛得到缓解。当时学者普遍认为BTX-A抑制肌肉终板的乙酰胆碱，改善痉挛肌肉的局部缺血状态，从而减轻疼痛。然而随着研究的深入，有些学者发现镇痛与肌肉松弛在时间上并不同步，且镇痛所需剂量小于肌肉松弛所需剂量；在另外的一些研究中发现BTX-A对偏头痛这一非NHD却有良好的疗效。
基于以上研究，人们认为BTX-A治疗疼痛可能并不单纯依赖于肌肉痉挛的改善。目前BTX-A的镇痛机制尚不完全明确，但主流观点认为其主要抑制外周感觉神经末梢的炎性递质的释放，间接抑制中枢神经痛觉敏化。现已有多项试验证明BTX-A可减少外周神经元中谷氨酸、P物质、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、辣椒素受体1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）等炎性递质和受体的含量。同时，Aoki等发现BTX-A能抑制脊髓后角神经元自发性放电，这也进一步证明了BTX-A的中枢去敏化作用。
然而，对于BTX-A是否能够进入中枢神经系统直接产生镇痛作用，目前众说纷纭。学者发现在外周注射BTX-A后中枢神经系统内可发现少量BTX-A的存在，因BTX-A无法经过血脑屏障，有证据显示其是通过逆向轴突运输至中枢神经系统。BTX-A进入中枢神经系统后发挥镇痛作用的机制也尚不明确，最新研究发现其能增强中枢神经系统中内生阿片类受体和GABAA受体的活性。这些最新的研究成果可能将指导BTX-A在临床中的应用。
2.慢性头部和颌面部疼痛
（1）慢性偏头痛
慢性偏头痛（chronic migraine，CM）是目前BTXA在疼痛领域中应用最广泛、研究最透彻的疾病。2013年国际头痛协会（International Headache Society，IHS）规定每月头痛天数≥15天，其中超过8天符合有先兆或无先兆偏头痛的诊断标准，或对偏头痛特异性治疗敏感，持续≥3个月即诊断为CM。20世纪90年代，Binder等人在使用BTX-A除皱美容时，意外发现一些偏头痛患者的头痛频率和程度都得以减轻，至此多国学者开始了对BTXA治疗头痛的研究。
目前规模最大的临床试验为2010年多中心评价偏头痛预防治疗的Ⅲ期临床研究（Phase Ⅲ Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy，PREEMPTⅢ），该研究入选1384例CM患者，在头颈部肌肉特定位置每次注射BTX-A155～195IU，每12周注射一次，结果证实了该治疗模式治疗CM的安全性、耐受性及有效性。美国FDA基于此项研究批准了BTX-A用于慢性偏头痛的治疗，这也是目前美国FDA批准的BTX-A治疗非肌肉源性疼痛的唯一适应证。
（2）其他类型头痛
除慢性偏头痛，过去学者曾对一系列常见类型的头痛进行临床对照研究，包括偶发性偏头痛（episodic migraine，EM）、紧张性头痛（tension-type headache，TTH）和颈源性头痛（cervical-associated headache，CH），但无最佳证据证明BTX-A对以上类型头痛有效。多项大样本随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）也显示BTX-A对EM（每月头痛的天数<15天）无显着疗效，一项涵盖1838例样本量的回顾分析也同样证实以上结果。此外，曾有人猜测BTX-A通过松弛颅周肌可能对TTH有效，然而，多项RCT却未能证实上述观点。因此，目前BTX-A对于其他类型的头痛仍缺乏有效性证据。
（3）三叉神经痛
三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）是手术治疗方式最多、效果最满意的头面痛，治疗方式包括：药物阻滞、射频损毁、球囊压迫、伽马刀照射、显微血管减压术等。国内外学者多推荐BTX-A用于治疗难治型三叉神经痛或无血管、肿瘤压迫的三叉神经痛。Wu等在一项RCT中为42例TN患者疼痛部位皮内或肌内注射BTX-A或生理盐水，每点75IU，治疗组中68.18%患者的疼痛有明显缓解。另外，有几项开放性试验也证实了上述观点。从而提醒我们对于药物治疗无效的三叉神经痛或原发性三叉神经痛，BTX-A不失为一种选择。
3.神经病理性疼痛
（1）带状疱疹后神经痛
带状疱疹后神经痛（postherpetic neuralgia，PHN）是指带状疱疹皮疹愈合后持续1个月及以上的疼痛。PHN发病机制主要与受累神经元功能紊乱、异位放电、外周及中枢敏化有关。
目前PHN采用口服药物、神经阻滞、脊髓电刺激术等方法治疗。最近的2项RCT中研究者在疼痛、感染或麻木区域的皮下或皮内行棋盘式注射BTX-A，每点5IU，其在3个月内均取得显着疗效。PHN是目前BTX-A治疗神经病理性疼痛中研究较多、短期疗效相对确切的疾病，但多次注射后的长期疗效尚不清楚，可作为今后进一步研究的方向。
（2）糖尿病周围神经病变
糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）多表现为肢体末端感觉异常、麻木及烧灼样疼痛，据不同报道有10～26%的糖尿病患者会发生DPN。除了血糖控制，目前指南多建议抗抑郁药联合抗癫痫药治疗DPN，但长期服用易耐受，且副作用较多。
2014年Ghasemi等将40例DPN患者随机分为治疗组和对照组，在治疗组患者的足背部皮内注射100IUBTX-A，用NPS和DN4两种神经病理性疼痛量表评估治疗前后疼痛、感觉相关功能的变化，发现在治疗组中除冷感觉未改善，其余所有评估指标均有所改善，有30%患者疼痛获得完全缓解。
（3）复杂区域疼痛综合征
复杂性区域疼痛综合征（complex regional pain syndrome，CRPS）是在组织损伤后继发的以肢体疼痛为主要表现的临床综合征。CRPS治疗比较困难，口服药物效果欠佳，交感神经阻滞和脊髓电刺激在治疗CRPS起着重要的作用。Kharkar等在一项37例患者的回顾性研究中，将BTX-A注射于疼痛区域的肌内，患者疼痛平均缓解47%。然而，在一项涵盖14例患者的RCT中，BTX-A并未取得显着疗效。
最近Choi等用BTX-A和布比卡因混合液为2例CRPS患者行腰段交感神经阻滞，患者疼痛和CRPS相关症状都明显改善。结合既往个案报道及临床研究来看，BTX-A对CRPS的效果尚不明确，仍需大样本量研究验证，BTX-A对于不同类型的CRPS的疗效以及改善CRPS其他症状（出汗、血管活性、皮肤营养）的效果如何，都有待深入研究。
（4）幻肢痛和残肢痛
幻肢痛（phantomlimb pain，PLP）是截肢的患者主观感觉已被切除的肢体仍然存在并伴随着不同程度、不同性质疼痛的现象。残肢痛（residual limb pain，RLP）是指局限在截肢部位的疼痛。这两种疾病也是慢性疼痛中比较棘手的问题，根据其外周神经系统损伤和中枢神经系统敏化的发病机制，学者曾尝试将BTX-A应用于该类患者。
早期，Kern就报道在1例幻肢痛患者的下肢残端的触发点每3个月注射一次BTX-A，患者疼痛获得明显改善，其鞘内吗啡输注量减少了40%，鞘内可乐定及其他口服镇痛药物可完全停用。随后，Wu等在14名幻肢痛和残肢痛患者的疼痛部位的肌内、神经内或皮下注射BTX-A250～300IU，对于残肢痛患者其镇痛效果持续了6个月，而对幻肢痛无效。
4.慢性骨骼肌疼痛
（1）肌筋膜痛综合征
肌筋膜痛综合征（myofascial pain syndrome，MPS）是指在肌肉或其筋膜中存在激痛点为特征的一种局部疼痛综合征。MPS一般预后良好，治疗方法包括肌肉拉伸、激痛点注射、肌肉针刺、超声治疗等。BTX-A治疗MPS的报道较多，学者多采用在激痛点或肌肉“紧绷带”注射BTX-A以缓解肌痉挛，患者的疼痛程度、疼痛持续时间及运动功能均有相应改善，但也有多项RCT研究提示注射BTX-A与注射生理盐水或局麻药无显着差异。学者认为可能由于不同报道中MPS的诊断标准差别较大引起定论不一。但总体来看，BTX治疗MPS副作用小，可用于治疗肌痉挛明显的MPS。
（2）慢性腰痛和坐骨神经痛
Foster等在慢性腰痛患者的腰1-5或腰2-骶1共5个节段的椎旁肌注射BTX-A每节段每点注射40IU共400IU，在第3周和第8周分有73%和25%的患者获得一半以上的疼痛缓解。同MPS一样，对于背肌痉挛明显的慢性腰痛患者，可注射BTX-A缓解痉挛状态，减轻椎体间压力，因此可作为腰痛患者的一种辅助治疗。此外，Fishman等在一项RCT中为67例梨状肌综合征所致坐骨神经痛患者分别注射BTX-A、激素+利多卡因和生理盐水，结果BTX-A组疼痛评分明显小于另外两组。
（3）关节痛
对于关节炎或其它原因引起的难治性膝关节痛、肩关节痛，已有数项RCT和非随机对照试验证实了在关节腔内注射BTX-A可以有效缓解疼痛并帮助恢复运动功能。但目前不同报道中注射剂量差别大（25～200IU），且缺乏多次注射后的长期疗效观察，这些都有待进一步研究。
5.总结与展望
随着人口老龄化和人们对生活质量要求的提高，慢性疼痛愈发成为人们所关注的健康问题。然而许多慢性疼痛仍得不到有效控制，尤其是神经病理性疼痛，疼痛程度重且治疗手段有限。自发现BTX-A的镇痛作用以来，学者不断探索其镇痛机制和镇痛适应证，BTX-A治疗慢性偏头痛就是重要成果之一。
随着发现BTX-A在外周和中枢去敏化机制，人们将目光转移至神经病理性疼痛，并在治疗三叉神经痛、带状疱疹后遗神经痛中取得一定成果。但目前BTX-A的镇痛机制尚不完全明确，临床应用仍处起步阶段，人们对治疗的适应证、剂量、注射部位、治疗时机和远期疗效等仍在探索之中。相信随着对BTX-A镇痛机制更深入的研究，能够帮助临床应用指明方向。
原始出处：杜涛，卢光，李勇杰.A型肉毒毒素在慢性疼痛中的应用进展.《中国疼痛医学杂志》， 2016， 22(12)：936-939
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