读书报告 | 立体定向放射外科同期联合欧迪沃和逸沃单抗治疗NSCLC脑转移
2023-11-16 iCombo iCombo 发表于上海
本研究是探索欧迪沃单抗和逸沃单抗联合立体定向放射外科治疗用于NSCLC 脑转移的非随机、开放标签、I/II期临床研究。
导读
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年上升，局部复发和转移使得其总体预后不佳。高达20%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者出现脑转移，肺癌合并脑转移患者预后差、病死率高，1年生存率为10%-20%。目前放疗和手术切除是脑转移的主要治疗手段。近年来随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用以及对脑转移瘤研究的不断深入，分子靶向治疗、抗血管生成治疗以及免疫治疗也被证实可以有效延长肺癌脑转移患者的生存期，改善其预后。
目前转移性NSCLC 中ICIs单药及联合治疗以及ICI联合化疗已见许多报道，而NSCLC脑转移患者中ICIs和立体定向放射外科（SRS）联合应用仅见于个别回顾性研究，目前仍无有关评估ICIs和SRS联合治疗脑转移的安全性及疗效的前瞻性研究。
本研究是探索欧迪沃单抗（Nivolumab）和逸沃单抗（ipilimumab）联合立体定向放射外科治疗用于NSCLC 脑转移的非随机、开放标签、I/II期临床研究，结果表明同时使用Nivolumab和ipilimumab联合SRS治疗NSCLC 脑转移是安全可行的（Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2023 Jul;11(7): e006871. doi:10.1138/jitc -2023-006871）。
研究背景
1、肺癌是全球癌症发病率和死亡率的主要原因，高达20%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者出现脑转移。目前放疗和手术切除是脑转移的主要治疗手段，因为由于血脑屏障的原因，化疗的生物利用度通常很低。
2、转移性NSCLC 中ICI单药治疗、ICI联合治疗和ICI联合化疗治疗已许多报道。而NSCLC脑转移患者中ICI和立体定向放射外科（SRS）联合应用仅见于个别回顾性研究。目前仍无有关评估ICIs和SRS联合治疗脑转移的安全性及疗效的前瞻性研究。
3、免疫联合放疗的生物学基础：辐射促进肿瘤抗原释放和T细胞介导的免疫反应可有效地将辐射的肿瘤转化为原位疫苗；辐射还可以改变免疫抑制的肿瘤基质微环境，促进免疫治疗剂的作用；免疫疗法可以显着增强辐射诱导的远隔效应， 逆转辐射的免疫抑制作用。
研究内容
1、研究纳入可接受SRS的具活动性脑转移的NSCLC患者。SRS以及nivolumab联合ipilimumab的全身治疗同时进行（7天内）。
2、给药方案：最初每2周予尼沃单抗3mg/kg ，每6周予伊匹木单抗1mg/kg，共4剂，然后每4周予尼沃单抗480mg 。直至疾病进展。
3、研究终点：安全性和4个月颅内无进展生存期（PFS）。
纳入和排除标准：
1、纳入标准为年龄在18岁或18岁以上，经组织学或细胞学证实为IV期NSCLC，伴有未经治疗或进行性脑转移患者，ECOG评分为0或1，器官功能良好，且至少有一个脑转移灶在最大径≥0.3cm，可接受放射治疗。
2、排除标准是在免疫治疗开始时或在开始连续治疗3天后的1周内发现：患有软脑膜疾病、严重的自身免疫性疾病或需要>4mg/天地塞米松或其等效物。（允许之前受过任何线数的系统性治疗。中枢神经系统术后和全身治疗后分别需要2周和4周的洗脱期。）
研究结果
从2018年6月15日至2019年11月6日，共入组13例患者。
中位随访时间为9.7个月（范围为1.2-25.8个月）。
大多数患者为女性（n=8 62%），中位年龄为63岁（47-81岁）。
所有患者都有吸烟史，其中三名（23%）是目前的吸烟者。
所有患者均治疗前均出现颅外疾病进展。
脑转移灶的中位数数目为3（范围1-10），脑转移灶大小从3毫米到22毫米不等。
5名患者有肿瘤周围水肿，1名患者的病变位于脑干。
13名患者的SRS和免疫治疗的中位间隔为3天（范围1-7天），10名可评估DLT患者SRS与免疫疗法的中间间隔为4天（范围1-6天）。
13名患者研究药物治疗的中位持续时间为10.9周（范围为2.3-26周），10名可评估DLT患者的中位治疗持续时间为14周（范围2.4–26周）
安全性
13例患者中，12例（92%）患者出现了与方案治疗相关的AE（部分出现一次以上的AE）。
大多AE为1级或2级（分别占56.8% 、18.2%），3级和4级（分别占31%、23%）。
最常见的3级AE是ALT升高（2名；15%），其他3级AE包括疲劳、恶心、天冬氨酸转氨酶升高、肾上腺功能不全、心肌炎和癫痫发作。
最常见的4级AE是脑水肿，一名患者（8%）报告了5级方案治疗相关AE（噬血细胞性淋巴组织细胞增多症综合征）。
导致停药的AE为3级肾上腺功能不全（n=1，8%）、4级脑水肿（n=1、8%）和2级下肢肌无力（n=1和8%）。
大部分AE（82%）归因于ICIs。其中最常见的是1级斑丘疹（n=4,31%）、瘙痒（n=4,31%）和碱性磷酸酶升高（n=3,23%)。
其他一部分（16%）归因于SRS，包括1级面部水肿和3级癫痫发作。
部分AE被认为与ICIs和SRS均有关 ：包括1级口干、1-2级疲劳和4级脑水肿。
高级别毒性和肿瘤PD-L1状态无关。
疗效指标
疗效指标-颅外疾病控制情况
截至2020年8月31日，中位随访时间为23个月（9.7-24.3个月）：
15%（2/13例）随着中枢神经系统疾病进展出现新脑转移。根据iRANO，没有患者出现局部失败。
所有13名患者的4个月颅内PFS率为70.7%，12个月PFS为35.4%。
4个月和12个月的颅内无事件生存率相同，均为65.5%（两名患者有颅内进展）。
颅内OR率为38%（5/13例），5例患者的颅内OR持续时间（分别为1.4、1.4、2.3、14.1和24.5个月）。
共12 例患者可进行颅脑外疾病治疗反应评价（1例患者在随访前死于与方案治疗无关的肺炎继发败血症）。
颅外疾病的OR率为25%（3/12 例），根据 RECIST 1.1：33%患者（4/12）达到病情稳定，总体颅外控制率为58%。OR的中位时间为7周（范围 4-8 周）。
42%（5/12) 出现颅外进展，颅外进展为中位时间 3.8 个月（95% CI 1.0 至未达到）。
2例患者治疗结束后持续良好的反应 ：1例开始治疗后 6 个月因毒性反应而退出实验未再接受其他治疗，颅外疾病持续稳定9个月，另1例开始1个月后颅外疾病疗效达PR，但在第4个月时因3级肾上腺功能不全退出实验未再接受其他治疗，颅外PR持续了22个月（OR总持续时间：26个月）。
疗效指标
截至2020年8月31日，13名患者中有6人死亡。未达到中位总生存率。游泳图如右图所示
蓝线表示之前没有抗PD-L1治疗；红线表示先前的抗PD-L1治疗：5例颅内OR，3例颅外OR，2例颅内进展，5例颅外进展，6例死亡。
注：OR表示客观反应，根据颅内疾病iRANO（神经肿瘤免疫治疗反应评估系统，颅脑外疾病根据RECIST 1.1（实体瘤反应评估标准V.1.1系统）定义为完全反应或部分反应。
结论及思考
总之，我们在安全性队列中的研究结果表明，同时使用伊匹木单抗和尼沃单抗全身治疗联合SRS治疗NSCLC 脑转移是安全可行的。
然而，由于多发脑转移患者SRS的广泛应用，这一结论需要应谨慎解读；在目前的研究中，同时接受治疗的脑转移数目的最大数量为10。需要进一步的工作来评估这种方法的颅内活动性以及同时使用WBRT的安全性。
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