Nat Chem Biol：南开大学陈佺等团队合作发现一种线粒体融合小分子激动剂，可以修复线粒体功能障碍
2023-01-19 iNature iNature 发表于陕西省
该研究报道了一种线粒体融合的小分子激动剂，它通过解锁G-HB2分子内相互作用来激活MFN1，用于GTP水解和线粒体融合。因此，当MFN1完好无损时，它有效地恢复了急性形态和功能线粒体缺陷。
膜动力学对线粒体的完整性和功能至关重要。线粒体融合缺陷是多种疾病发病机制的基础。
2023年1月12日，南开大学陈佺，中国科学院生物物理研究所胡俊杰及中国科学院昆明植物研究所郝小江及共同通讯在Nature Chemical Biology（IF=16）在线发表题为“Small molecule agonist of mitochondrial fusion repairs mitochondrial dysfunction”的研究论文，该研究表明线粒体融合小分子激动剂修复线粒体功能障碍。该研究报道了一种小分子激动剂S89，它通过靶向内源性MFN1特异性地促进线粒体融合。S89直接与MFN1的螺旋束2结构域的环区相互作用，刺激GTP水解和囊泡融合。
通过S89装载或竞争GTP将环从GTPase结构域中分离出来并解锁分子。S89通过促进内源性MFN1，恢复线粒体DNA突变、氧化应激诱导剂百草枯、铁死亡诱导剂RSL3或CMT2a引起的突变引起的线粒体和细胞缺陷。引人注目的是，S89能有效消除缺血/再灌注(I/R)诱导的线粒体损伤，保护小鼠心脏免受I/R损伤。这些结果揭示了MFNs的启动机制，并为线粒体疾病提供了额外的线粒体融合有益的治疗策略。
线粒体分裂和融合以维持其整体结构并实现各种生物过程。由融合或分裂受损直接引起的线粒体形态缺陷导致关键生理功能的深刻变化。线粒体膜的重要动力学主要由动力素超家族掌握。Mitofusin (MFN)定位于线粒体外膜(OMM)并介导其融合，这是线粒体动力学的限速步骤。
在真核生物中，已经鉴定出两个功能重叠的MFNs, MFN1和MFN2。小鼠中任何一种基因缺失都会导致胚胎死亡和线粒体断裂。线粒体碎片与多种疾病的发病有因果关系，包括心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病。MFN2突变与神经肌肉疾病Charcot-Marie-Tooth病2A型(CMT2A)有关。线粒体融合的操作引起了广泛的关注，是一种有效的治疗策略。
MFN由一个大的N端GTPase (G)结构域、螺旋柄和两个跨膜(TM)结构域组成。结构分析表明，G结构域和螺旋束(HB1)形成了一个GTP水解能力强的最小GTPase结构域(MGD)。MGD完全能够执行融合反应的两个关键步骤，包括核苷酸依赖的G二聚体(用于膜栓系)和GTP水解依赖的HB1向内移动(用于随后的膜合并)。然而，剩下的包括第二个螺旋束(HB2)的茎是如何促进这一过程的尚不清楚。
文章模式图（图源自Nature Chemical Biology ）
有研究者尝试在CMT2A突变的情况下对缺陷MFN2进行校正，但提出的作用机制主要是破坏稳定的HB，在能量上不受欢迎，在结构上也不可行。此外，该研究没有用纯化的MFN进行靶向特异性测试。生化分析显示，MFN2突变是多样化的，使得所有MFN2缺陷的集体靶向在机制上具有挑战性。
该研究报道了一种线粒体融合的小分子激动剂，它通过解锁G-HB2分子内相互作用来激活MFN1，用于GTP水解和线粒体融合。因此，当MFN1完好无损时，它有效地恢复了急性形态和功能线粒体缺陷。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41589-022-01224-y
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