SCI TRANSL MED :联合药物疗法可延缓甲状腺癌进展

　　近日在《科学转化医学》期刊上发表的一项由梅约诊所进行的研究显示，联合使用帕唑帕尼和紫杉醇可降低未分化甲状腺癌(ATC)的发展。梅约诊所肿瘤学家Keith Bible博士介绍称，将这两种药物联合起来使用比分别单独使用的疗效都好。

　　未分化甲状腺癌是一种罕见但严重的癌症，通常会影响60到80岁之间的人群。这种癌症的侵略性极强，中值生存期仅为5个月，仅有20%的患者在癌症确诊后可存活超过1年。过去的经验表明，这种癌症对大多数疗法都会产生抗性。

　　帕唑帕尼是一种激酶抑制剂，可干扰癌细胞的生长，美国食品药品管理局FDA已经批准这种药物用于治疗肾癌。紫杉醇是一种已获FDA许可的化疗药物，可扰乱细胞分化机制。

　　研究人员通过细胞培养和动物模型对未分化甲状腺癌的肿瘤细胞进行了研究分析。与分别单独使用这两种药物相比，联合使用可使ATC细胞更易出现死亡，而且被移植到试验小鼠体内的ATC肿瘤的体积小一半。其中，对一名患有转移性未分化甲状腺癌的患者进行联合药物的试点治疗后，其肿瘤也出现明显萎缩，而且效果持续时间超过半年。Bible博士称：“这种极具侵略性的肿瘤往往在短时间内就会出现体积增倍的情况，而我们的发现绝对是大家意料之外的，令人振奋。”

　　之前的一些研究证实，单独使用帕唑帕尼治疗未分化甲状腺癌的效果不是很理想。现在把紫杉醇加入联合治疗，不仅能更有效地削弱肿瘤的侵略性，而且能增强药物的抗癌功效。研究人员还对这两种药物相互促进的机制做了调查。

　　研究人员利用显微镜在延时动态视频中对癌细胞增殖进行了监控，他们发现联合药物疗法会导致癌细胞出现异常分化并且促进ATC细胞的死亡。虽然帕唑帕尼尚未被证实可对细胞分化产生特别的影响，但研究人员推测，癌细胞内可能存在另外一种尚未被发现的分子靶点。

　　Bible博士表示：“我们最终得知，帕唑帕尼还正好对可参与细胞分化过程的极光激酶A(Aurora A)产生抑制作用;而当它与紫杉醇联合起来使用时，这种抑制作用似乎会出现增强。根据这些研究发现我们推测，这种联合药物疗法可用于治疗其它类型的癌症，例如乳腺癌，因为极光激酶A有时在乳腺癌肿瘤中也会出现含量升高，与在ATC中的情况一样。”

　　根据研究结果，在放射治疗肿瘤学组的监管下，来自梅约诊所和史隆凯特林癌症中心的研究人员目前正在进行一项多中心随机临床试验，旨在检测这两种药物与放疗结合起来在未分化甲状腺癌患者的初期治疗中的疗效如何。

　　Bible博士称：“现在这项检测很重要，它能确定联合药物疗法是否比单独使用紫杉醇改善患者生存率的效果更好。”

Pazopanib Enhances Paclitaxel-Induced Mitotic Catastrophe in Anaplastic Thyroid Cancer

ABSTRACT

Anaplastic thyroid cancer (ATC) has perhaps the worst prognosis of any cancer, with a median survival of only about 5 months regardless of stage. Pazopanib monotherapy has promising clinical activity in differentiated thyroid cancers (generally attributed to vascular endothelial growth factor receptor inhibition), yet has less effective single-agent activity in ATC. We now report that combining pazopanib with microtubule inhibitors such as paclitaxel produced heightened and synergistic antitumor effects in ATC cells and xenografts that were associated with potentiated mitotic catastrophe. We hypothesized that combined effects may reflect enhanced paclitaxel-induced cytotoxicity mediated by cell cycle regulatory kinase inhibition by pazopanib. Indeed, pazopanib potently inhibited aurora A, with pazopanib/paclitaxel synergy recapitulated by aurora A short hairpin RNA knockdown or by specific aurora A pharmacological inhibition. Pazopanib/paclitaxel synergy was reversed by aurora A knockdown. Moreover, aurora A (but not B or C) message and protein levels were significantly increased in patient ATCs, and durable benefit resulted from pilot clinical translation of pazopanib/paclitaxel therapy in a patient with metastatic ATC. Collectively, these results suggest that the pazopanib/paclitaxel combination is a promising candidate therapeutic approach in ATC and that aurora A may represent a potentially viable therapeutic molecular target in ATC.