冷冻电镜+清华大学=7篇Cell、Nature、Science：附施一公院士全新综述
2016-09-27 生物探索 生物探索
天关注Cell、Nature、Science（合称CNS）等顶级期刊是小编的日常工作之一。近两年，小编发现，除了“魔剪”CRISPR，冷冻电镜也是这些期刊的“常客”。中国科学家在这一领域取得的成果是有目共睹的，而清华大学无疑是这一领域的“领军者”之一。“冷冻电镜+清华大学=CNS”这个公式虽有点夸张，但也不是毫无根据。
每天关注Cell、Nature、Science（合称CNS）等顶级期刊是小编的日常工作之一。近两年，小编发现，除了“魔剪”CRISPR，冷冻电镜也是这些期刊的“常客”。中国科学家在这一领域取得的成果是有目共睹的，而清华大学无疑是这一领域的“领军者”之一。“冷冻电镜+清华大学=CNS”这个公式虽有点夸张，但也不是毫无根据。
施一公
该校的施一公院士、颜宁教授是这一领域的知名科学家。最近，两位学者都有新成果发表在CNS上。7月22日，施一公教授研究组在Science杂志就剪接体的结构与机理研究发表两篇长文，题目分别为“Structure of a Yeast Activated Spliceosome at 3.5 A? Resolution”和“Structure of a Yeast Catalytic Step I Spliceosome at 3.4 A? Resolution”。研究报道了酿酒酵母剪接体激活和剪接反应催化过程中两个重要状态的剪接体复合物近原子分辨率的三维结构，阐明了剪接体的激活和催化机制，从而进一步揭示了前体信使RNA剪接反应的分子机理。
颜宁
颜宁教授在5月、8月和9月相继在Cell、Nature和Science杂志上发表了3篇论文。发表于Cell杂志上的论文（题目：Structural insights into the Niemann-Pick C1 (NPC1)-mediated cholesterol transfer and Ebola infection）中，颜宁研究组与中国疾控中心、中科院微生物所高福院士研究组合作，首次报道了人源胆固醇转运蛋白NPC1的4.4埃分辨率冷冻电镜结构，并探讨了NPC1和NPC2介导细胞内胆固醇转运的分子机制；同时还报道了NPC1与埃博拉病毒GPcl蛋白复合体6.6埃分辨率的冷冻电镜结构，为理解NPC1介导埃博拉病毒入侵的分子机制提供了分子基础。
8月31日，在线发表于Nature杂志上的研究（题目：Structure of the voltage-gated calcium channel Cav1.1 at 3.6?? resolution）中，颜宁研究组报道了首个真核电压门控钙离子通道的近原子分辨率三维结构，为理解具有重要生理和病理功能的电压门控钙离子和钠离子通道的工作机理奠定了基础。
9月22日，颜宁研究组与加拿大卡尔加里大学陈穗荣研究组合作在Science杂志上在线发表标题为 “Structural basis for the gating mechanism of the type 2 ryanodinereceptor RyR2”的研究长文，揭示了目前已知分子量最大的离子通道Ryanodine受体RyR2亚型处于关闭和开放两种状态的三维电镜结构，探讨了RyR2的门控机制。
关闭及开放构象的RyR2（图片来源：清华大学医学院）
高宁& 杨茂君
除了上述成果外，清华大学近期还发表了另外两篇基于冷冻电镜的Nature论文。5月25日，该校高宁研究组与合作者在Nature杂志在线发表了题为“Diverse roles of assembly factors revealed by structures of late nuclear pre-60S particles”的研究论文。文章报道了位于酵母细胞核内的一系列组成上和结构上不同的核糖体60S亚基前体复合物的冷冻电镜结构，确定了近20种装配因子在核糖体上的结合位置及其原子结构。该校生命科学学院高宁研究员和美国卡内基梅隆大学John L. Woolford Jr教授是这一研究的共同通讯作者。
9月21日，清华大学研究小组在Nature杂志上发表了最新论文，首次报道了迄今为止分辨率最高的线粒体呼吸链超级复合物—呼吸体的冷冻电镜三维结构。清华大学杨茂君教授和高宁研究员是该研究的共同通讯作者。
图注：a，不同侧面呼吸体结构模型及密度。b，复合物I结构模型及密度。
（引用自清华大学生命科学学院）
据清华大学生命科学学院报道，呼吸体蛋白分布于线粒体内膜上，是执行呼吸作用的超大分子机器。哺乳动物呼吸体I1III2IV1是由81个蛋白亚基（70种不同蛋白分子）所构成的分子量高达1.7兆道尔顿的膜蛋白超级复合物。该研究中，科学家小组拿到了结构稳定、均一性好的呼吸体超级复合物，同时验证了一系列小分子化合物对呼吸体超级复合物的特异调节作用，为进一步的药物开发奠定了良好的基础。
借助冷冻电镜技术，并利用单颗粒三维重构的方法，研究小组最终获得了整体5.4埃的近原子分辨率结构，其中复合物I和复合物III的分辨率达到3.97埃(图a)。这一目前为止世界上所解析的最大也是最复杂的膜蛋白超级复合物结构为深入理解哺乳动物呼吸链复合物的组织形式、分子机理以及治疗细胞呼吸相关的疾病提供了重要的结构基础。
小编还注意到，在一年前的同一天（2015年9月21日），杨茂君教授、高宁研究员和该校医学院肖百龙研究员研究组合作在Nature杂志上发表了题为“Architecture of the Mammalian Mechanosensitive Piezo1 Channel”的研究论文，首次报道了哺乳动物机械力敏感离子通道Piezo蛋白的高分辨率冷冻电镜结构。
中国内地科学家近年冷冻电镜成果一览
那么，除了清华大学，冷冻电镜在中国其它机构的应用状况如何？它在中国的发展历史是怎样的？有哪些其他科学家发表了代表性的论文？这些问题的答案可以从施一公院士近期发表的题为《Biological cryo-electron microscopy in China》的综述中找到。清华大学王宏伟（Hong-Wei Wang）教授（现任生命科学学院院长）、雷建林（Jianlin Lei）研究员（冷冻电镜平台主管）以及施一公院士是这一综述的共同通讯作者。
点击以下链接可以查看完整综述：
文章表示，冷冻电子显微镜（cryo-EM）在结构生物学的发展中越来越重要。目前，中国的生物学冷冻电镜（biological cryo-EM）已进入快速发展阶段。这一综述具体回顾了生物学冷冻电镜在中国的发展历史，汇总了目前的使用情况，讨论了这一技术对生物学研究的影响，并展望了它未来的前景。
该综述列举了近年来（2008-2016）中国内地科研人员发表的多项代表性成果，共计53篇（如下图），解析了冷冻电镜在染色质组织、免疫反应、离子通道、光合作用、核糖体生物起源、RNA代谢和病毒结构等研究中的应用。在结论部分，作者们表示，尽管冷冻电镜在其它国家也在快速、健康的发展，但是中国的增长速度远超过世界平均水平；并且，这一趋势预计会再持续5-10年。
特别备注：本文研究成果具体介绍参考自清华大学生命科学学院、医学院官网多篇报道，综述内容编译自原文。
参考资料：
原始出处：
Wei Peng1,2,*, Huaizong Shen1,2,3,*, Jianping Wu1,2,3,*, Wenting Guo4, Xiaojing Pan1,2, Ruiwu Wang4, S. R. Wayne Chen4,?, Nieng Yan1,2,3,Structural basis for the gating mechanism of the type 2 ryanodine receptor RyR2.Science 22 Sep 2016
Jinke Gu,Meng Wu,Runyu Guo,Kaige Yan,Jianlin Lei,Ning Gao & Maojun Yang The architecture of the mammalian respirasome.21 September 2016
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