Circulation：葛均波、孙爱军研究团队发现心脏原位巨噬细胞参与心脏修复过程

我国心血管疾病死亡率仍居首位，高于肿瘤及其它疾病，占居民疾病死亡构成的40%以上。急性心肌梗死作为临床最常见的急性心血管疾病，发病率高，死亡风险大，且随着我国老龄化进程的推进，其发病率与死亡率将呈明显上升趋势。目前，冠状动脉介入手术（PCI）有效降低心肌梗死急性期死亡率，但远期心衰发生率仍高达30%。如何避免心肌梗死面积扩大，减少心肌细胞丢失是临床和科研工作者的研究重点。

在国家自然科学基金项目等资助下，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院心内科主任葛均波教授、孙爱军教授领衔的研究团队在心肌梗死后凋亡心肌细胞清除降解的研究中取得新进展，研究成果以“心脏原位巨噬细胞来源的Legumain通过促进心肌梗死后凋亡心肌细胞的清除和降解来改善心脏修复“（Cardiac Resident Macrophage-derived Legumain Improves Cardiac Repair via Promoting Clearance and Degradation of Apoptotic Cardiomyocytes after Myocardial Infarction）为题，于2022年4月18日发表在《循环》（Circulation）（IF=30）杂志上。文章第一作者为贾代乐医生、陈思勤博士、柏佩原博士、骆晨涛医生。复旦大学特聘教授胡凯教授在稿件修改过程作出了贡献。

胞葬作用是通过吞噬细胞内吞作用对凋亡细胞进行处理和降解的过程。心肌梗死发生后，以巨噬细胞为主的专职吞噬细胞通过识别凋亡心肌细胞表达的“找到我”和“吃掉我”的信号发挥胞吞作用，清除、降解凋亡的心肌细胞，从而减轻炎症反应，促进损伤组织修复。心肌缺血后，心肌细胞发生坏死和凋亡，大量死亡的心肌细胞需要巨噬细胞高效且持续地摄取并清除这些细胞碎片，然而，调控巨噬细胞持续清除和降解内容物的机制仍然未知。半胱氨酸蛋白酶（cysteine protease，CP）是一类在酶的活性中心含有半胱氨酸残基的蛋白水解酶,这一大家族成员中包括天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（caspases）、 组织蛋白酶（cathepsins）、钙蛋白酶（calpain）和豆荚蛋白（legumain，Lgmn）等。Lgmn是一种位于巨噬细胞溶酶体内的高度特异性的天冬酰胺酰基内肽酶，其作为 CP 家族的 一员，除了与其他 CP 家族成员一样参与调控细胞增殖与凋亡，同时又在介导免疫炎症方面发挥重要作用。

该研究表明Lgmn参与心肌缺血损伤后心肌重构。Lgmn是心脏原位巨噬细胞（Timd4+Mac）特异性表达的基因。Lgmn缺乏导致小鼠心梗后心功能明显恶化，伴随凋亡心肌细胞的积聚和梗死边界区域巨噬细胞吞噬死亡心肌细胞能力的降低，进一步研究发现Lgmn缺失导致原位巨噬细胞胞内钙动员能力缺陷，导致胞质钙减少，因此，当缺乏胞质钙的巨噬细胞再次吞噬凋亡心肌细胞时，吞噬的心肌细胞碎片周围LC3-Ⅱ依赖性吞噬溶酶体的形成被抑制，死亡心肌细胞连续高效的吞噬降解过程被抑制。此外，Lgmn缺乏导致MHC-IIlow CCR2+ 单核细胞招募增多，MHC-IIhigh CCR2+巨噬细胞浸润增加，并导致抗炎介质IL-10和TGF-β减少以及促炎介质IL-1β、TNF-α、IL-6和IFN-γ等的增多。该研究结果将高效胞葬作用与心脏伤口愈合直接联系起来，并确定Lgmn是影响急性心肌梗死炎症消退和心脏功能修复的重要分子。

图.原位巨噬细胞分泌的Lgmn调节细胞内Ca2+浓度，促进LC3-Ⅱ依赖性吞噬溶酶体的形成，维持胞葬作用持续进行

原始出处：

Jia D, Chen S, Bai P, Luo C, Liu J, Sun A, Ge J.Cardiac Resident Macrophage-derived Legumain Improves Cardiac Repair via Promoting Clearance and Degradation of Apoptotic Cardiomyocytes after Myocardial Infarction.Circulation. 2022 Apr 18. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057549