美国FDA发布《真实世界证据方案框架》
2018-12-09 刘晓清，孙晓川 协和结核
美国FDA新框架：应用真实世界证据，支持药品审批决策2016年12月美国颁布《21世纪治疗法案》，要求FDA在医疗产品审批和监管程序中纳入真实世界证据（Real-World Evidence, RWE）。此后FDA陆续发表声明、颁布指南，阐述RWE的定义和特点，规范RWE的产生和应用，并将充分发挥RWE在审批监管决策中的作用视作其首要战略重点。2018年12月6日，FDA重磅宣布《真实世界证据
美国FDA新框架：应用真实世界证据，支持药品审批决策
2016年12月美国颁布《21世纪治疗法案》，要求FDA在医疗产品审批和监管程序中纳入真实世界证据（Real-World Evidence, RWE）。此后FDA陆续发表声明、颁布指南，阐述RWE的定义和特点，规范RWE的产生和应用，并将充分发挥RWE在审批监管决策中的作用视作其首要战略重点。2018年12月6日，FDA重磅宣布《真实世界证据方案框架》，为实现RWE支持药品审批决策的目标提供了一个相对清晰的路线图。现将这一重量级内容简要整理如下：
RWE的定义
常有人将RWE与真实世界数据(Real-World Data, RWD)混为一谈。为此，FDA建议在概念上对两者进行严格区分，分别定义如下：
RWD：通过多种途径获得的，与患者健康状态和医疗行为相关的数据。数据来源包括电子健康档案、医疗索赔数据、医疗产品或疾病登记数据库、家用及移动设备收集的患者信息等。
RWE：通过分析RWD产生的与医疗产品的使用及潜在获益或风险相关的临床研究证据。
RWE的产生
FDA认为，传统临床研究在有别于临床实际的理想环境下开展，强调控制混杂因素和优化数据质量，原则上不属于真实世界研究范畴。然而部分干预性研究，在传统临床研究严格设计的基础上，兼具更多贴近临床实际的“实效性”特点，如通过电子健康档案、医疗索赔数据等途径收集真实临床场景下的医疗数据，属于真实世界研究范畴。
这类研究将干预性设计融入日常医疗情境，旨在提高研究结果在医疗实践中的适用性。
由于RWD的产生和记录最初是以服务医疗，而非以方便研究为目的，数据质量可能存在一定缺陷，因此这类研究通常选择易于明确诊断的指标进行分析，以尽可能保证纳入数据的准确性、完整性和相关性。另外，这类研究一般不使用盲法，因此常选择不容易受到主观认知影响的客观临床指标，如卒中、肿瘤大小等。除此之外，真实世界研究也可以是前瞻性或回顾性的观察性研究。
RWE目前在药品审批决策中的应用
RWE可作为前期探索性研究结果，助力传统临床研究的开展，进而间接促进药品审批上市。但RWE的这一作用已得到FDA的充分认识和广泛应用，不作为本框架探讨的重点。除了间接作用外，RWE还可直接影响FDA对药品的监管决策过程，主要体现在以下两个方面：
安全性评价
长期以来，FDA通过开展上市后研究来监测和评价药物安全性。2007年《FDA修正案》要求FDA建立上市后风险识别和分析数据库。在此基础上，2008年FDA正式启动“前哨行动”，并开始建立全国范围内的药品安全性监测电子系统。该系统通过在数据库中主动检索和整合相关信息，实现了对医疗产品上市后安全性的实时动态监测。2018年8月时，该系统已与全美18家机构建立合作关系（名单详见https://www.sentinelinitiative.org/collaborators），涵盖上亿患者信息。目前FDA正在考虑能否利用这一系统，在药品批准上市前开展真实世界研究，指导药品安全性决策。
疗效评价
FDA目前仅在肿瘤和罕见病等少数领域，利用RWE来促进药品有效性决策。大部分支持药品上市的最终证据仍来自于传统临床研究，尤其是RCT研究。以博纳吐单抗（Blinatumomab）为例。一项单臂临床研究纳入了185例接受该药治疗的复发性/难治性B-ALL患者，并从美国和欧洲13家研究中心和医疗机构超过2000份的患者档案中选取694例患者作为历史对照，比较两组患者完全缓解率和完全缓解持续时间的差异。基于这项研究产生的RWE，FDA加速批准了该药的上市，但同时也要求开展传统RCT研究以进一步证实药品有效性。
RWE质量评价
在利用RWE促进药品有效性审批的过程中，FDA将主要从数据质量、研究设计以及实施情况三方面对证据质量进行评价。现将部分内容整理如下：
数据质量
FDA将重点评价RWD的准确性、完整性及和研究问题的相关性。原则上，并无某种类型的数据绝对优于其他类型，具体问题应该具体分析。以电子健康档案为例，由于在不同诊疗中心以及同一中心的不同时间，实验室检查结果的记录格式可能存在差异，因此在评估相关数据完整性和一致性的同时，还需对数据的标准化情况进行评估。在数据相关性评价方面，除了判断数据是否与研究问题相关外，还应考虑所收集的数据是否全面，以及能否用现有工具进行统计分析。
在本次发布的框架中，FDA还阐述了目前RWD面临的问题和挑战。首先是数据记录不全面或获取难度大。例如电子健康档案和医疗索赔数据可能会准确记录出院、死亡这类重要事件，但如疾病的加重与缓解这类更加细节的内容则可能没有记录，或即便有记录，也没有形成结构化的数据，难以提取利用。其次是数据来源之间缺少沟通和整合。在美国私立医疗机构，患者无类似社保号这样的统一编码，同一患者不同中心的就诊记录难以整合，造成了数据的零散和重复。针对这些问题和挑战，FDA将继续深入讨论，如有可能，将颁布相关指南以促进RWD的应用。
研究设计（重点讨论观察性研究）
观察性研究由于缺少随机分组过程，治疗组和对照组之间混杂因素可能并不匹配，导致其在进行因果推断时容易受到质疑。虽然目前有些文献报道观察性研究的结论与传统RCT相似，但也有很多实例得出了相反结论。因此FDA认为，尽管观察性研究可提供大量证据支持，但在进行药物有效性评价时，RCT研究产生的证据可信度更高。
同时，FDA也注意到近些年一些学者通过采用倾向性评分、活性对照、自身对照、疾病风险评分控制等方法来控制混杂，期望通过方法学创新，提高观察性研究结果的可信度，从而得到与RCT研究相类似的结论。但这些尝试目前仍处于探索阶段，尚未完全成熟。今后FDA将在更大范围内，将这类观察性研究与传统RCT进行比较，评价其能否用于药品有效性审批。
另外，FDA还重点强调了在研究实施前公开研究设计的重要性。虽然目前对于观察性研究尚无提前在ClinicalTrials.gov网站注册的强制要求，但观察性研究，尤其是回顾性观察性研究同样非常需要提前公开研究设计，以避免或减少发表偏倚。
FDA指出：由于回顾性分析电子数据库中的RWD成本较低，且较易实施，有些研究者会尝试多种研究设计，对同一数据库采用不同方法进行分析，直至得到预期结果。针对这种情况，FDA将在未来通过颁布指南等方式加以避免。
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