回顾性研究证实高危NDMM患者中KRd对比VRd有生存获益

作者回顾性分析了2015年01月01日至2019年12月31日期间在斯隆·凯特琳纪念癌症中心 (MSK) 接受 VRd 和 KRd 治疗的 NDMM 患者。高危 FISH/SNP 标记定义为以下一种或多种异常：1q +、t(4；14)、t(14；16)、t(14；20) 和del(17p)。

患者

研究期间有389例 NDMM 患者在MSK 接受了VRd (n=198) 和KRd (n=191) 诱导治疗。基线特征总结见表1。

KRd组高危细胞遗传学异常 (HRCA) 患者比例更高(34% vs 46%；P=0.02)，而已知心血管疾病患者接受VRd的比例更高(23% vs 13%；P<0.01)。VRd 组治疗开始时的中位年龄为65岁，KRd组为62岁 (P=0.006)。两组的中位周期数均为6。诱导期间VRd 组147例 (74%)和KRd组167例 (87%)采集了自体造血细胞，两组采集造血细胞的成功率均大于90%。诱导治疗后VRd组和 KRd 组均有49%的患者接受了一线大剂量化疗联合自体干细胞移植 (ASCT)。

缓解

诱导结束时，VRd和 KRd 组的总缓解率分别为91%和99% (P<0.01)（表2）。并且与 VRd 相比，KRd的缓解更深：VRd vs KRd 的≥CR率为25% vs 41% (P<0.01)，≥VGPR率为62% vs 86% (P<0.01)。在诱导后 MRD 状态可评估患者中，VRd组的 MRD 阴性率为27% (30/113)，KRd组为40% (69/174) (P=0.02)。基于数量较少，VRd和 KRd 组标危可评估患者的 MRD 阴性率分别为29% (20/69) 和46% (40/87) (P=0.03)，高危患者中相应的数量为21% (8/39) 和29% (23/78) (P=0.30)。

生存

总体人群的中位随访时间为58.8个月，VRd组为59.8个月，KRd组为57.5个月，两组均未达到中位PFS；VRd组估计5年 PFS 为56%，KRd为67% (P=0.027)（图1A）；由于两组的基线特征不匹配，因此进行了倾向评分加权，证明与 KRd 相关的 PFS 获益统计学显著。在一项单独的 PFS 敏感性分析中，181例（93例 VRd 和88例KRd）接受早期 ASCT 的患者（定义为在诱导开始日期12个月内完成 ASCT 且无疾病进展）在移植时删失；在该分析中，KRd组的 PFS 仍显著延长 (P=0.034)，VRd组5年 PFS 率为52%，KRd组为65%。

VRd 组和 KRd 组的5年率EFS分别为34%和52% (P<0.001)（图1B）。中位随访51.6个月时，VRd组37例患者死亡，KRd组22例患者死亡。诱导期间，2例患者在接受 VRd 治疗期间死亡（1例患者在第4周期死于出血性卒中，1例患者死于未知原因）；而KRd 诱导期间无患者死亡。两组均未达到中位OS，VRd 组5年 OS 估计值为80%，KRd组为90% (P=0.053)（图1C）。

基于细胞遗传学的生存期

VRd组有182例 (92%) 和KRd 组178例 (93%) 患者有细胞遗传学数据，分别有67名 (34%)和87名 (46%)患者存在HRCA；VRd组有16例 (8%) 存在≥2个HRCA，而 KRd 组有24个(13%)。

PFS：两组的标危细胞遗传学患者均未达到中位PFS (P=0.20)（图2A），VRd 组的5年 PFS 估计值为68%，KRd组为75%。对于 HRCA 患者，VRd组中位 PFS 为41个月，KRd组为70.9个月 (P=0.016)，估计5年 PFS 率分别为35%和58%（图2B）。对于gain/amp 1q（VRd组58例和KRd组64例）的患者，KRd较VRd的 PFS 有改善趋势，5年 PFS 估计值分别为62%和40% (P=0.051)。

EFS：对于标危细胞遗传学患者，VRd和 KRd 组的中位 EFS 分别为41.7个月和NR，5年估计 EFS 分别为44%和60% (P=0.007)；高危患者中，VRd的中位 EFS 为26.6个月，KRd为39.3个月，5年 EFS 分别为20%和43% (P=0.016)。

OS：VRd 组标危细胞遗传学患者的估计5年 OS 为87%，KRd组为93% (P=0.13)（图3A）；在高危患者中，VRd和 KRd 诱导的5年 OS 率分别为69%和88% (P=0.044)（图3B）。

多变量分析

对可能影响生存结局的重要临床变量进行了多变量分析（表3）。PFS 的多变量分析显示，KRd诱导 (HR=0.68，95%CI 0.48–0.98；P=0.036)、标危细胞遗传学、R-ISS I期 vs II 期和 R-ISS I 期 vs III 期与 PFS 改善相关。随访截断为5.5年的 OS 多变量分析证实，校正重要临床变量后，KRd与 OS 改善相关 (HR=0.43，95%CI 0.22–0.81；P=0.01)（表3）。与 OS 改善相关的其他变量包括标危细胞遗传学 (HR=2.06，95%CI 1.13-3.77；P=0.019) 和 R-ISS I 期 vs III 期 (HR=3.47，95%CI 1.19-10.1；P=0.023)。

在标危细胞遗传学异常的 NDMM 患者中，VRd或 KRd 诱导均与 PFS 和 OS 改善无关（表4A）；随访截断至5.5年，在标危患者队列中年龄是与 OS 相关的显著变量。在 HRCA 亚组中KRd 诱导 (HR=0.58，95%CI 0.36–0.94；P=0.026)、开始诱导前无已知显著心脏病史、R-ISS I期 vs II 期和 R-ISS I 期 vs III 期与 PFS 改善相关；而KRd诱导(HR=0.34，95%CI 0.15–0.78；P=0.011) 和R-ISS Ivs III与 OS 改善相关（表4B）。

总体人群中，本研究发现KRd较VRd的结局更好，包括达到≥CR率患者的缓解深度 (25% vs. 41%，P<0.01)、5年 PFS 率 (56% vs. 67%，P = 0.043) 和5年 EFS 率 (34% vs. 52%，P < 0.001)，且5年OS 率方面KRd组有改善的趋势（80% vs.90%，P=0.053）。值得注意的是KRd组富集了高危 MM 患者，但倾向权重评分分析仍证实了 PFS 评估中的 KRd 获益。

在亚组分析中，标危细胞遗传学患者中KRd组的 PFS 显著改善但无统计学差异(P=0.20)，这与仅在标危患者中开展的 ENDURANCE 研究一致。而在HRCA患者中KRd组具有明显的 PFS 获益，VRd和 KRd 组的中位 PFS 分别为41个月和70.9个月 (P=0.016)。重要的是，在高危组和总体组的 PFS 和OS（在5.5年随访时截断）多变量分析中均观察到 KRd 获益优于VRd，。