JNNP：NOTCH2NLC相关神经元核内包涵体病的临床特征

神经核内包涵体病（NIID）是一种罕见的神经退行性疾病，其特点是临床表现高度多变，多系统受累。临床表现各不相同，包括认知功能障碍、周围神经病变、运动障碍、和自主神经功能障碍。在中枢和外周神经系统以及内脏器官中观察到嗜酸性核内包涵体广泛分布。经典脑MRI显示广泛的白质脑病，皮质髓质交界处有对称性弥散加权成像（DWI）高信号，作为NIID指标。NIID为散发性或常染色体显性遗传。2019年，有研究将NOTCH2NLC基因5′UTR内GGC的异常重复扩增（>65个重复）确定为NIID的主要遗传原因。随后，在患有原发性震颤（ET）、阿尔茨海默病（AD）、额颞叶痴呆、帕金森病（PD）、多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化、Charcot-Marie-Tooth、脑白质病变和眼唇沟肌肌病的患者中，也发现了NOTCH2NLC-GGC重复扩增，典型的嗜酸性核内包涵体病理表现。全世界报告了400多例NIID病例，其中大部分在东亚。大样本研究提供的证据很少。本文在中国多个中心调查了247例受NIID影响的中国汉族NOTCH2NLC-GGC重复扩增患者的临床特征。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

2018年1月至2021 12月，共招募了247名NIID患者，包括来自53个家系的98名患者和149名偶尔受累的个体≥2名神经科医生。NIID的诊断依据是临床特征和NOTCH2NLC内GGC重复序列异常（>65）。当至少有一名家庭成员被基因诊断为NIID家族成员时，一些无法接受基因检测的家族性NIID病例被定义为DWI皮质髓鞘交界处高密度和类似的临床表型，与基因诊断的NIID家庭成员一致。在临床检查访谈期间收集临床表现数据。使用简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）和额叶评估组合（FAB）筛查认知障碍。神经精神病量表（NPI）用于评估精神问题。建议患者接受头部MRI扫描、脑电图和肌电图（EMG）检查。进行重复引物PCR（RP-PCR）和富含GC的PCR（GC-PCR）分析，以确认NOTCH2NLC内的GGC扩增重复。在外踝上方10 cm处获取皮肤活检标本。免疫组织化学标本用10%福尔马林固定，石蜡包埋，于6时切片 mm厚；随后用H&E、抗泛素（3936；细胞信号）和抗p62（610833；BD Biosciences）抗体染色。

疾病进展期间主要临床症状的频率

在247例NOTCH2NLC相关NIID患者中，149例散发，98例有阳性家族史。最常见的表现为阵发性症状（66.8%）、自主神经功能障碍（64.0%）、运动障碍（50.2%）、认知障碍（49.4%）和肌肉无力（30.8%）。根据初始表现和主要症状，NIID分为四个亚组：痴呆为主（n=94）、运动障碍为主（n=63）、阵发性症状为主（n=11）和肌肉无力为主（n=29）。临床（42.7%）和亚临床（49.1%）周围神经病变在所有类型中都很常见。痴呆（93.9%）和阵发性症状类型（94.9%）患者的典型扩散加权成像皮层下花边征比肌肉无力（50.0%）和运动障碍类型（86.4%）患者更常见。GGC重复序列大小与发病年龄呈负相关（r=−0.196，p<0.05），在肌无力显性型（中位数155.00）中，重复次数明显高于其他三组（p<0.05）。在NIID家系中，在传播期间观察到显著的遗传预期（p<0.05），无重复不稳定性（p=0.454）。

神经元核内包涵体病（NIID）的头部MRI

NIID相关疾病（NIIDRD）是一组由GGC重复扩增异常引起的神经退行性疾病。临床表现变化很大。近一半的患者出现阵发性症状、自主神经功能障碍、运动障碍和认知障碍。五分之一以上的NIID患者还经常出现中风样和脑炎发作、意识障碍、震颤、运动迟缓、肢体无力、延髓麻痹和缩瞳。此外，我们记录了以前NIID研究中很少提及的视力丧失和慢性头痛。 将NIID分为三个亚组：肌肉无力型、痴呆型和帕金森病型。随后，发现NOTCHH2NLC基因中GGC重复扩增的原发性震颤可能是NIID的一种亚表型，这是由于嗜酸性核内包涵体病理学所致。因此，描述了最初表现为帕金森综合征、震颤或共济失调的患者的运动障碍主导型。之前在散发性NIID中发现了一种仅伴有阵发性症状的新表型。建议将NIID分为四个亚型：痴呆为主、运动障碍为主、肌肉无力为主和阵发性症状为主。每个亚组的临床表现重叠。随着新症状的出现，一些以阵发性症状为主的患者可能会转变为其他亚组。

NIID29患者普遍存在认知障碍；然而，很少有研究关注NIID认知和/或行为变化的特征。在这项研究中，包括情节记忆、视觉空间/执行功能、抽象和语言在内的可变领域受损，而命名和定向则相对保留。发作性记忆丧失是大多数有认知障碍的NIID患者的首发症状，因此很难与AD区分。视觉空间/执行功能、抽象能力和语言障碍有助于区分NIID和AD。MoCA和FAB评估对NIID患者，尤其是肌肉无力和阵发性症状患者，显示出良好的敏感性，几乎没有出现认知障碍。我们认为，白质和皮质损伤都会导致NIID患者痴呆。此外，行为评估显示出广泛的变化，表现为更易怒、焦虑、抑郁和冷漠。