一文了解：肾上腺素的治疗应用
2017-02-25 MedSci MedSci原创
肾上腺素由人体分泌出的一种激素。当人经历某些刺激（例如兴奋，恐惧，紧张等）分泌出这种化学物质，能让人呼吸加快（提供大量氧气），心跳与血液流动加速，瞳孔放大，为身体活动提供更多能量，使反应更加快速。肾上腺素是一种激素和神经传送体，由肾上腺释放。肾上腺素会使心脏收缩力上升，使心脏、肝、和筋骨的血管扩张和皮肤、粘膜的血管收缩，是拯救濒死的人或动物的必备品。那么肾上腺素在医学上有什么应用，小编为大家一
肾上腺素由人体分泌出的一种激素。当人经历某些刺激（例如兴奋，恐惧，紧张等）分泌出这种化学物质，能让人呼吸加快（提供大量氧气），心跳与血液流动加速，瞳孔放大，为身体活动提供更多能量，使反应更加快速。肾上腺素是一种激素和神经传送体，由肾上腺释放。肾上腺素会使心脏收缩力上升，使心脏、肝、和筋骨的血管扩张和皮肤、粘膜的血管收缩，是拯救濒死的人或动物的必备品。那么肾上腺素在医学上有什么应用，小编为大家一一盘点。
近日，来自日本的研究人员通过研究发现，肾上腺素能神经系统能够控制白细胞在体内的循环，从而当其遭遇外来抗原时，就能够通过维持淋巴结中的T细胞和B细胞来增强机体的免疫反应，题为“Adrenergic control of the adaptive immune response by diurnal lymphocyte recirculation through lymph nodes”的研究报告刊登于国际杂志The Journal of Experimental Medicine上。
在机体中T细胞和B细胞能够通过淋巴结，而在淋巴结肿特异性细胞就能够为T细胞和B细胞提供从细菌或其它病原体中捕捉的抗原分子，随后T细胞和B细胞就会再次返回到血液中寻找更多的病原体以便其能够有效杀灭病原体并有效阻断感染；此前研究中，研究者发现，血液中T细胞和B细胞的数量会随着一天不同时间而发生改变。
文章中，研究者Kazuhiro Suzuki及其同事对小鼠进行研究发现，在白天时小鼠机体中的T细胞和B细胞的数量会出现一个最大的峰值，而在晚上两种细胞的数量就会下降，相反T细胞和B细胞就会在淋巴结中进行积累，免疫细胞的这种昼夜节律特性由去甲肾上腺素所控制，而去甲肾上腺素是由肾上腺素能神经支配的淋巴结所释放，这种神经细胞能够在夜晚分泌大量的去甲肾上腺素，从而激活T细胞和B细胞表面的β2肾上腺素能受体分子，进而就会阻碍免疫细胞从淋巴结肿离开。
如果在夜晚给小鼠注射抗原的话，小鼠就会产生叫强大的免疫反应，此时T细胞和B细胞就会被暴露于淋巴结中的抗原呈递细胞，当然这非常明智，研究者指出，因为小鼠是一种夜行动物，其在夜晚很有可能会遭遇到多种病原体的入侵，因此，这种昼夜循环或许在人类机体中是完全颠倒的，人类机体中的T细胞和B细胞似乎也会在白天进行积累，而这时候肾上腺素能神经被认为就会处于激活状态。
去甲肾上腺素是目前推荐用于感染性休克的一线药物；然而，已提议早期使用血管升压素（抗利尿激素）来替代去甲肾上腺素。本研究旨在对比早期抗利尿激素和去甲肾上腺素对肾功能衰竭伴感染性休克患者的治疗效果。
结果共纳入409名患者（平均年龄为66岁，58.2%为男性），诊断为休克至纳入研究管理的平均时间为3.5小时。抗利尿激素组从未出现肾功能衰竭的幸存者人数为94（共165人），去甲肾上腺素为93人（共157人）。抗利尿激素组和去甲肾上腺素组，死亡患者，出现肾功能衰竭的患者，或出现肾衰的死亡患者无肾功能衰竭的中位天数分别为9天和13天。与去甲肾上腺素组相比，抗利尿激素组肾脏替代疗法的应用较少。组间死亡率无显著性差异。抗利尿激素组（205名）共有22名（10.7%）患者出现严重不良事件，甲肾上腺素组（204名）共有17名（8.3%）。
总而言之，在感染性休克的成年人中，与去甲肾上腺素相比，早期使用抗利尿激素并没有改善患者无肾功能衰竭的时间。虽然这些研究结果不支持使用抗利尿激素来替代去甲肾上腺素作为初始治疗，仍需更大样本量的研究以进一步评估本研究结果。
近日国际著名肝脏疾病杂志Journal of Hepatology（最新影响因子11.665）在线发表了第二军医大学附属东方肝胆外科医院题为“ADRB2 Signaling Promotes HCC Progression and Sorafenib Resistance by Inhibiting Autophagic Degradation of HIF1α”的研究论文，证实了β2肾上腺素能受体信号通路在肝癌进展和索拉菲尼耐药中发挥重要作用。中国工程院院士王红阳(Hong-yang Wang)教授和第二军医大学的杨文(Wen Yang) 博士是这篇论文的共同通讯作者。
在这项研究中，研究人员发现肾上腺素能促进小鼠DEN诱导的肝癌发生，这一作用可被β2肾上腺素能受体的特异性抑制剂ICI118,551阻断，提示β2肾上腺素能受体信号通路在肝癌发生、发展中具有重要作用。进一步研究发现，β2肾上腺素能受体（ADRB2）信号通路通过激活AKT干预了Beclin1/Vps34/Atg14复合体的形成，从而抑制肝癌细胞自噬的发生，并导致重要转录因子HIF1α的自噬性降解减少，导致肝癌细胞代谢重编程，促进其体内成瘤能力的增强。相反，干扰ADRB2或使用ADRB2特异性抑制剂ICI118,551可增强肝癌细胞自噬水平，促进HIF1α的自噬性降解，导致肝癌细胞体内成瘤能力下降。
更为重要的是，研究人员还发现ADRB2信号通路在索拉菲尼耐药中发挥着至关重要的作用。ADRB2信号通路的激活导致肝癌细胞对索拉非尼的耐受性增强。常用的口服降压药普萘洛尔（非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂）不仅能通过抑制ADRB2信号通路活性抑制肝癌细胞在裸鼠皮下的生长，而且可以增强肝癌细胞对索拉菲尼的敏感性。
因此，这项研究不仅进一步阐明了ADRB2信号通路促进肝癌发生、发展的具体机制，而且提示靶向ADRB2信号通路，尤其是常用的口服降压药普萘洛尔在肝癌的预防、治疗和改善索拉菲尼耐药中可能具有重要的应用价值。
该研究的目的是评估在医院内经历心脏骤停的患者第一次除颤后两分钟内是否接受了肾上腺素的治疗（与美国心脏协会指南相违背），并评估在这一人群中，早期给予肾上腺素治疗和患者结果之间的关联。
该前瞻性观察队列研究的数据来自于美国300多家医院的数据。该研究的参与者包括在医院经历过心脏骤停并有可电击心律的成人患者，这些患者在心脏骤停两分钟内接受了第一次除颤，并且在除颤后仍处于可电击心律。干预措施为第一次除颤后给予肾上腺素。
主要结果指标为患者幸存至出院。次要终点包括自主循环恢复并且幸存至出院，具有良好的功能结果。倾向评分用来计算第一次除颤后两分钟内接受肾上腺素的情况，基于患者，事件和医院的多个特征进行计算。在第一次除颤后的0，1，2分钟接受肾上腺素的患者通过倾向得分匹配了那些应在同一时间接受肾上腺素的“处于危险”的患者，但这些患者却没有接受肾上腺素治疗。
共有2978例患者进行了倾向评分匹配，并进行了很好的平衡。1510（51％）例患者在第一次除颤后的两分钟内接受肾上腺素，这与当前美国心脏协会指南是相违背的。在倾向得分匹配分析中，第一次除颤之后的第一个两分钟内给予肾上腺素降低了生存率（比值比0.70，95％置信区间0.59至0.82; P<0.001）。早期的肾上腺素管理也降低了自主循环恢复的几率（0.71，0.60〜0.83; P <0.001）和良好的功能结局（0.69，0.58至0.83; P<0.001）。
有一半的患者有持续电击心律时，在第一次除颤后两分钟内接受肾上腺素，这与当前的美国心脏协会指南是相违背的。第一次除颤后两分钟内接受肾上腺素降低了存活至出院的几率，也降低了自主循环恢复的几率以及具有良好功能结局至出院的可能性。
研究者进行了一项研究，探究宫内β2-肾上腺素能受体（B2AR）激动剂药物的暴露与后代自闭症谱系障碍（ASD）风险。该病例对照试验纳入了5200例ASD和52000例没有ASD的对照组，两组在出生年月上匹配。使用条件逻辑回顾模型评估孕期、受孕前、早中晚孕时孕妇B2AR激动剂的使用与后代ASD的OR和CI。
研究数据显示，病例组和对照组孕期暴露B2ARs的比例分别是3.7%和2.9%。孕期使用B2ARs激动剂会增加后代ASD风险，在校正孕产妇哮喘和其他混杂因素后风险仍存在(OR: 1.3, 95% CI: 1.1-1.5)。受孕前(OR: 1.3, 95% CI: 1.0-1.6)、孕早期(OR: 1.3, 95% CI: 1.1-1.5)、孕中期(OR: 1.5, 95% CI: 1.1-1.7)、孕晚期(OR: 1.4, 95% CI: 1.1-1.7)使用B2AR激动剂也会增加后代ASD风险。此外孕期B2AR激动剂使用时间越长，后代ASD风险越高。
研究结果表明，女性孕期使用B2AR激动剂会增加后代ASD风险。如果两者间关系是真的存在，那么必须对孕期使用该药物的女性进行干预，以平衡孕期使用该药物的益处。
近日，丹麦奥尔胡斯大学医院的研究人员，于JAMA上发表的一项研究表明：肾上腺素给与的时间，对伴有不可电击复律心律（NShR）的心搏骤停儿童住院患者来说，是至关重要的；延迟给予肾上腺素与出院生存率、自主循环复苏率(ROSC)以及24-小时生存率下降存在显著相关性。“儿童与成人心搏骤停在病因学，流行病学以及治疗上都存在显著差异，包括有较多的儿童心搏骤停伴有不可电击复律心律”研究人员说道。
本次研究共招募了1558 例，年龄低于18岁出现院内心脏骤停并伴有不可电击复律心律的儿童患者，同时这些儿童至少接受了一种剂量的肾上腺素。研究人员对从确认患者出现脉搏骤停至第一次给予肾上腺素的时间进行测定。
结果显示，小于三分之一的患者幸存下来并出院（主要终点），在这些患者中，出现心搏骤停至第一次给与肾上腺素的时间为1分钟；而经过更长时间才给予肾上腺素的患者，其幸存下来并出院的几率会降低。此外，经过更长时间才给予肾上腺素与患者自主循环复苏率、24小时生存率以及良好神经功能预后的下降存在显著相关性。在出现心搏骤停5分钟后，才给与第一次肾上腺素的233位患者中，其院内生存率要显著低于在5分钟内就给与肾上腺素的患者。
最后，研究人员进一步强调：儿童心搏骤停患者死亡率会随肾上腺素给予时间的延迟呈阶梯式增加；特别是现在有大量心搏骤停儿童患者伴有不可电击复律心律，未来的治疗标准也许会集中于缩短给予肾上腺素的时间。
本研究旨在探讨在对大鼠实施L5–L6 脊神经结扎(SNL)后，外周神经损伤是否会损害蓝斑（LC）-去甲肾上腺素能下行抑制系统。
本研究通过在大鼠皮下注射辣椒素，来检测伤害性刺激诱发的镇痛作用（NSIA）、蓝斑谷氨酸、脊髓去甲肾上腺素的释放、以及正常及SNL大鼠蓝斑神经元的活化；同时，本研究还对突触前代谢型谷氨酸受体及星形胶质细胞瘤谷氨酸转运体-1(GLT-1)的作用进行了检测。
结果显示：SNL增加了蓝斑细胞外的谷氨酸浓度 (170.1%; 95% CI, 44.7 -295.5; n = 15) 并且增加了脊髓去甲肾上腺素的释放(252.1%; 95% CI, 113.6 - 391.3; n = 15)，这种现象可能与蓝斑神经元活化及蓝斑GLT-1的下调相关。同时，SNL减弱了伤害性刺激诱发的镇痛作用(−77.6%; 95% CI, −116.4 - −38.8; n = 14)，辣椒素诱发的蓝斑中谷氨酸(−36.2%; 95% CI, −49.3 - −23.2; n = 8)以及脊髓中去甲肾上腺素(−38.8%; 95% CI, −45.1 - −32.5; n = 8)的释放。
在SNL大鼠中，我们对辣椒素诱导的蓝斑神经元的活化进行了标记。通过代谢性谷氨酸受体阻滞剂去除谷氨酸能终端的自动阻尼或者通过组蛋白脱乙酰酶抑制剂增加GLT-1的表达，可以修复SNL大鼠的NSIA。在正常大鼠中，通过抑制蓝斑中的GLT-1可模拟SNL诱导的NSIA损害。
以上结果表明：蓝斑细胞外谷氨酸的增加以及由此产生的GLT-1下调，导致了LC的功能障碍并损害了神经损伤后疼痛诱发的内源性镇痛作用。
本研究的试验对象是择期在腰麻下行剖宫产术的产妇。收缩压基础值是确定的，在腰麻开始时给予高比重布比卡因12mg，芬太尼20ug，吗啡200ug。在腰麻开始后使用一种标准公式（如果SBP介于基础值的90%-99%，则去氧肾上腺素的泵注速度为50μg/min，如果SBP介于基础值的80%-89%，则去氧肾上腺素的泵注速度为100μg/min，如果SBP低于基础值的80%则去氧肾上腺素的泵注速度为200μg/min）泵注去氧肾上腺素15分钟以处理术中低血压。ADRB2的基因型由16及27位的密码子所决定，通过方差分析和线性回归来比较基因型对去氧肾上腺素泵注量的影响。
结果：我们收集了本实验中96位产妇的完整数据并进行分析。采用非标准化变量分析，在16及27密码子决定的不同基因型患者之间，泵注的去氧肾上腺素量的剂量没有显著差异。当调整协变量（母亲体重指数，收缩压与舒张压基础值，新生儿重量及种族）时，16位精氨酸纯合子基因亚型相比16位谷氨酸纯合子基因亚型患者，其所需要泵注的去氧肾上腺素量增加了200μg（95%置信区间，4-396；P =0.04）。
结论：腰麻后用于维持收缩压的去氧肾上腺素的需求量受ADRB2基因型的影响，但是这种影响不如麻黄碱显著。这表明前期的工作阐明通过一个微分对基于ADRB2基因型的麻黄碱的反应剂，至少部分解释ADRB2基因型对麻黄碱需求量的显著影响。这也表明去氧肾上腺素对腰麻的反应存在ADRB2基因亚型的治疗差异。
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