NEJM双重磅：一种基因的突变，带来两种高脂血症新治疗
2017-05-28 基因小生 医之道
从一种基因的突变出发，两种降低血脂的新策略有望预防冠状动脉疾病，以及其他由于脂肪、胆固醇和其他物质在动脉壁上沉积引起的疾病。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究人员5月24日在线发表于在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的两项最新研究显示，两种降低血脂的新策略有望预防冠状动脉疾病，以及其他由于脂肪、胆固醇和其他物质在动脉壁上沉积引起的疾病。
这两种新方法以一种名为ANGPTL3的蛋白质为靶点，该蛋白质负责对从血液中清除甘油三酯和其他脂肪分子的酶进行调控。近年来的研究提示，ANGPTL3基因中有些遗传突变会使其功能失活，这些突变可能降低甘油三酯、LDL胆固醇和HDL胆固醇水平。
单克隆抗体
宾大医学院、再生元制药和一组国际合作者在人类和小鼠中对ANGPTL3进行了研究，他们的结果在线发表于《新英格兰医学杂志》。他们发现，用研究用注射抗体evinacumab阻断ANGPTL3活性，在人类受试者中可使甘油三酯降低76％，LDL胆固醇降低23％，并在很大程度上逆转小鼠模型中的动脉粥样硬化表现。
研究者还纳入了一项约18.8万人的人类遗传学研究，该研究发现，ANGPTL3失活突变携带者与ANGPTL3活性完全存在者相比，冠状动脉疾病事件减少了近40％。
“在诊所，我要治疗许多甘油三酯非常高的患者，但是我们目前的药物在许多情况下都不能充分降低甘油三酯。“我很高兴看到一种有前景的新治疗，它更加有效，更重要的是它还能同时降低LDL。”研究共同作者、宾州大学转化医学与人类遗传学系成员、心血管医学助理教授Richard L. Dunbar医学博士表示，“有这种遗传缺陷的人实际上在心脏病方面反而受到保护，这一点很令人宽慰。我认为这给以ANGPTL3通路为靶点的治疗方法开了个好头。”
宾大医学院、哈佛医学院、华盛顿大学圣路易斯分校以及其他9家机构的另一项研究也在人类和小鼠中进行，发表于《美国心脏病学会杂志》（JACC）3月号，报告了一组类似的结果。其中包括来自另一个大样本人群的结果，发现ANGPTL3失活突变携带者与非携带者相比，冠状动脉疾病发生率降低了34％。
“我们使用不同的证据表明ANGPTL3缺失与冠状动脉疾病风险降低相关。”研究共同作者、宾大心血管医学副教授Kiran Musunuru， MD， PhD， MPH表示，“但是最终我们能够确定这一事实，即这种遗传突变的携带者实际上获得了好处，而其他健康风险很小。”
以ANGPTL3作为动脉粥样硬化预防的潜在靶点的试验开始于十年前，当时有科学家报告了两例家族性低脂血症，这是一种罕见的遗传状态，其表现为胆固醇和甘油三酯水平异常降低。大多数家族性低脂血症病例与导致肝脏和消化系统问题的其他基因突变有关，但具有这种情况的这个美国家庭的成员中，Musunuru发现了ANGPTL3基因中的突变，却没有相关的健康问题。
在Dunbar及其同事发表于NEJM的这项研究中，抗体在83人的初步临床试验中具有相似的效果：降低了禁食后测定的血甘油三酯水平，最高剂量时下降约75％；降低LDL胆固醇约30％。
他汀类药物和其他药物已被广泛用于降低LDL胆固醇，但降低甘油三酯的选择较少。Dunbar说：“对于治疗高甘油三酯血症来说，实际上没有什么比这更有效，所以我希望这种新方法在这个领域能带来最大的治疗收益。”
高甘油三酯血症是指空腹甘油三酯水平大于150 mg/dL的病症，估计影响至少数千万美国成年人。它与冠状动脉疾病和其他类型的动脉粥样硬化有关，并可能导致致命性胰腺炎症。
就其原理而言，以ANGPTL3为靶点的策略在治疗一般人群的动脉粥样硬化方面可以有更广泛的应用。研究人员发现，在动脉粥样硬化的小鼠模型中，evinacumab治疗可使动脉粥样硬化病变面积减少39％。
人群研究结果，包括来自JACC研究的研究结果表明，即使ANGPTL3的部分失活（携带者通常有一个该基因的突变拷贝和一个有活性的拷贝），也可能有力地预防冠状动脉疾病，后者是发达国家长期以来的主要死亡原因之一。例如，在发表于JACC的这项研究中，ANGPTL3失活突变携带者的甘油三酯平均仅降低17％。但是，这种中等幅度的降低与冠状动脉疾病风险降低34％有关。此外，Musunuru及其同事发现，ANGPTL3血液水平最低的人群与ANGPTL3水平最高的人群相比，心肌梗死发生率降低了35％。
Dunbar指出，这个人群研究的结果或许能打消长期以来对ANGPTL3靶向治疗的顾虑，即它不仅降低LDL和甘油三酯，而且降低所谓的“好胆固醇”（HDL胆固醇）。他说：“如果降低HDL是一个重要问题，那么我认为我们就不会在这项研究中看到整体获益的证据。”
两项研究共同显示，每250名欧洲血统者中大约有一人具有单拷贝ANGPTL3突变，而具有双拷贝突变者（如Musunuru及其同事所研究的那个家族）则罕见得多。
Dunbar称，下一个合乎逻辑的步骤是对evinacumab进行更大规模的临床试验，以研究其安全性、有效性和最佳给药方案。他表示：“即使单次给药，效果也能持续数月，那么多次给药的话，我们会看到更强更持久的效果，这是合理的。”
反义寡核苷酸
第二篇文章作者为Ionis Pharmaceuticals的Mark Graham及其同事，报道了ANGPTL3抑制的另一种不同方法，即该公司正在开发的以Angpt3信使RNA为靶点的反义寡核苷酸。作者报告，接受在这种化合物的小鼠中，甘油三酯和LDL呈剂量依赖性降低，并且动脉粥样硬化进展减缓，胰岛素敏感性增加。在接受这种寡核苷酸每周一次注射的人类受试者中，甘油三酯降低范围为33％至63％，LDL降低范围为1％至33％，VLDL降低为28％-60％，非HDL水平降低10％至36.6％。
作者总结道：“我们发现，ANGPTL3 mRNA的抑制在几种不同的小鼠模型和健康人类志愿者中都有良好的心脏代谢作用。”
“这些研究提供了理论依据，支持开发ANGPTL3治疗药物用于富含甘油三酯脂蛋白水平升高的治疗，以使已采取标准药物和预防治疗者的心血管疾病风险进一步降低。”
作者提到了反义方法相比单克隆抗体的潜在优势。他们说，由于反义药物除降低血浆ANGPTL3水平外，还能抑制肝细胞内的ANGPTL3合成，所以它们可能降低肝脏甘油三酯水平，可帮助到肝脏脂肪变性的患者。
原始出处：
Frederick E. Dewey， et al. Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease. N Engl J Med. May 24， 2017
Mark J. Graham， et al. Cardiovascular and Metabolic Effects of ANGPTL3 Antisense Oligonucleotides. N Engl J Med. May 24， 2017
Nathan O. Stitziel， et al. ANGPTL3 Deficiency and Protection Against Coronary Artery Disease. Journal of the American College of Cardiology Apr 2017， 69 (16) 2054-2063
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谢谢分享。以后做atherosclerosis药物研究时可以关注一下，该药物对atherosclerosis中此蛋白的作用。
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涨知识了，谢谢分享！
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#重磅#
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#高脂#
25
OS发展与治疗，应该重视。
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学习
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认真学习，不断进步，把经验分享给同好。点赞了！
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学习一下知识了
23
学习了，谢谢分享！.
28
恩，又学习了，不过治疗费用肯定也不低吧
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