肺动脉高压的糖生物学

肺动脉高压（PAH）是一种病因复杂的进行性肺血管疾病。诊断后不接受治疗的PAH病例的存活率很低。多份报告显示，特发性PAH或IPAH与代谢失调有关，包括一氧化氮（NO）的生物利用度的改变和葡萄糖代谢失调。多种过程，如肺血管细胞增殖、血管生成、抗凋亡和血管收缩，可能受PAH中显示的代谢变化的调节。最近的报告强调了癌症和IPAH的代谢异常之间的相似性。特别是葡萄糖摄取的增加和葡萄糖利用的改变已被记录下来，并与上述过程有关。我们是第一个报告葡萄糖代谢改变与糖基化变化之间的联系的人。随后的报告也强调了类似的发现，包括代谢改变和异常的糖基化在IPAH发病机制中的潜在作用。

1.1. PAH的代谢研究

多年来，已经有证据表明代谢物在PAH中的作用，并确定其影响上述的许多过程。其他报告显示，包括葡萄糖、氨、精氨酸、谷氨酰胺和脂肪酸在内的代谢物被调节失调。有趣的是，葡萄糖流入细胞的改变可导致PAH的葡萄糖不耐受，研究表明，糖化血红蛋白水平与特发性PAH（IPAH）诊断相关。这表明，慢性高血糖可能使IPAH患者的葡萄糖流入和胰岛素抵抗长期存在。在IPAH中也发现了类似的血管细胞增生和葡萄糖代谢的变化。特别是，(18F)-氟-脱氧葡萄糖-PET（FDG-PET）扫描显示，IPAH患者的肺部对葡萄糖的摄取量增加，糖酵解率高于健康人。此外，IPAH内皮细胞显示的糖酵解率是正常细胞的三倍，这有助于提高生长和增殖速度。

1.2. 碳水化合物的代谢和糖基化

人体产生的大多数蛋白质都含有连接的糖链或糖类，所有多细胞生物都利用这些分子作为正常生理学的生物信号。在糖基转移酶、糖苷酶和高能糖核苷酸（如UDP-GlcNAc、UDP-GalNAc和CMP-柳酸）的协同作用下，糖类作为二级基因产物形成。研究聚糖、碳水化合物前体/途径和/或聚糖机制（即糖基转移酶和糖基水解酶）可能拥有重要的信息，对揭示这些代谢性疾病（包括PAH）的机制至关重要，因为这些翻译后修饰尚未被广泛研究。

1.3. 己糖胺生物合成途径

己糖胺生物合成途径（HBP）已被记录为细胞对营养物质吸收的传感器。事实上，细胞在增殖过程中使用多余的代谢物，即葡萄糖、谷氨酰胺、乙酰CoA和尿苷三磷酸（UTP）来满足其苛刻的能量需求，所有这些也被输送到HBP中。这一途径对合成高度 "能量 "的糖核苷酸UDP-GlcNAc至关重要，它是所有糖基化事件的最基本的重要组成部分之一。UDP-GlcNAc也是其他糖核苷酸的前体，如UDP-GalNAc和CMP-谷氨酸，它们对生成寡糖至关重要，寡糖构成了所有糖共轭物（如糖蛋白和蛋白多糖）和糖胺多糖（GAGs）。

1.4. 细胞内糖基化（O-GlcNAc）在PAH中的作用

UDP-GlcNAc生物合成被研究得最多的是它作为O-连接的N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）翻译后蛋白质修饰的底物/前体的作用。来自UDP-GlcNAc的 "GlcNAc "分子通过O-GlcNAc转移酶（OGT）的催化作用转移并共价连接到蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基上。与IPAH中发现的情况类似，葡萄糖摄取的改变可以调节蛋白质的O-GlcNAc水平，并可能影响蛋白质的活性/功能。血管疾病中蛋白质的O-GlcNAc修饰已被描述。然而，O-GlcNAc修饰在血管疾病中的确切作用仍不为人所知。特别是，这种修饰在PAH中的作用刚刚开始被认识。

1.5. 细胞外基质（ECM）糖胺聚糖（GAGs）在PAH中的作用

ECM是一个动态的支架，在调节组织和细胞功能方面具有基本作用。ECM是由蛋白质和PGs组成的，极大地影响了ECM的发展、干细胞分化、细胞形态和细胞信号传导。在PAH中，肺血管的重塑和新生血管是已知的血管细胞/组织ECM的破坏性变化的后果。有趣的是，缺氧已被证明可以增强正常肺部的人类原发性肺成纤维细胞的GAG合成，并可能在PH中提供类似的GAG合成/沉积调节。

1.6. PAH中的透明质酸（HA）

HA是一种大型GAG，由GlcNAc和葡萄糖醛酸（GlcUA）两种糖交替重复组成，存在于细胞周围基质和ECM中。尽管HA在PAH中的作用已被认可，但其在该疾病中的调节和确切的功能作用仍是未知的。细胞培养模型可能是了解与HA合成有关的调节机制的关键。在培养模型中，HA的产生可由蛋白质合成的抑制剂以及病毒模拟物聚肌酸：聚胞苷（poly I:C）诱导。同样，在细胞培养物中加入高葡萄糖可以刺激培养细胞模型的HA合成[197]。PASMCs中HA水平增加的一个可能机制可能是由于对葡萄糖的大量吸收，类似于PAECs中描述的吸收。PAH中的HA和其他GAGs可能在功能上参与了重塑过程，以及导致整个疾病病理的代谢异常，包括血管生成、增殖和炎症。

1.7. PAH中的Perlecan

硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）包含一个与HS GAG链相连的核心蛋白。HSPGs的例子有Perlecan、Agrin、XVIII型胶原蛋白α1和glypican。HSPGs位于ECM中，提供结构支持，并促进细胞与细胞、细胞与基质的相互作用，以及细胞的运动和迁移。Perlecan是血管中的一个主要HSPG，在血管生成和维持血管张力方面很重要。有趣的是，发现PAH患者的perlecan和agrin都比较高。perlecan在PAH中的作用可能与它参与EC屏障功能、PAECs和PASMCs之间的细胞间相互作用以及抑制SMC增殖有关，所有这些都是已知在疾病发病机制中失调的。

图1. PAH的糖生物学。糖基化的变化与细胞代谢失调有关，这是PAH和癌症的特征。

肺动脉高压的主要特征是由内皮功能紊乱和肺血管细胞异常增生引起的血管逐渐增厚和重塑。在研究PAH的病理生物学和可以逆转/减缓疾病过程的关键特征方面，已经投入了巨大的努力。特别是，需要探索PAH中除血管扩张以外的更多治疗方案。多年来，我们对PAH的代谢功能障碍的认识已经取得了进展；然而，仍有一些重要的分子细节受到代谢变化的调节，而我们并不完全了解，调查糖类及其在PAH中的作用可能掌握关键细节。从过去关于癌症的报告以及最近关于PAH的报告中可以看出，异常的糖基化可以引起或延续疾病过程（图1）。细胞内糖基化，如O-GlcNAc修饰是高度动态的，细胞对它的严格调控对PAH很重要。靶向O-GlcNAc转移酶或O-GlcNAc水解酶可能有助于减缓或逆转代谢变化。事实上，O-GlcNAc修饰在调节特定的PAH细胞表型方面很重要，需要进行更多的研究来确定在该疾病中可能受O-GlcNAc修饰控制的特定蛋白质。

PAH中PGs/GAGs（HA）和galectins增加。此外，水杨酸化也可能被改变。然而，它们的具体作用以及它们如何对血管重塑和血管功能的调节以及细胞增殖、细胞信号传导和细胞分化/形态做出贡献还没有被定义。在这些糖/糖共轭物中观察到的变化是否是在PAH中观察到的代谢紊乱的结果？或者这些糖/糖共轭物，当改变时，在PAH发病机制中具有直接作用？研究糖类和/或糖共轭物的具体作用对于充分理解与PAH中代谢失调相关的分子机制至关重要。如果没有一些技术上的挑战，这些努力就无法向前推进，这取决于是否有更好的工具来量化和精确确定糖类和糖基化事件在细胞生物学中的作用。需要有针对性的方法来调节糖基转移酶/水解酶、糖核苷酸和/或特定的糖共轭物/糖形态，以促进我们对肺动脉高压以及其他由代谢失调定义的疾病的了解。

参考文献：

Vang S, Cochran P, Sebastian Domingo J, Krick S, Barnes JW. The Glycobiology of Pulmonary Arterial Hypertension. Metabolites. 2022 Apr 1;12(4):316. doi: 10.3390/metabo12040316. PMID: 35448503.