首款国产CD19 CAR-T疗法申报上市，回顾CAR-T治疗血液系统恶性肿瘤发展历程

首款国产CD19 CAR-T疗法申报上市，回顾CAR-T治疗血液系统恶性肿瘤发展历程

12月13日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，合源生物已在中国递交其CAR-T产品赫基仑赛注射液（拟定）的上市申请，并获得受理，用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）患者。

来源：CDE官网

在第64届美国血液学会(ASH)年会上，合源生物首次向全球公布赫基仑赛注射液(拟定)(CNCT19细胞注射液,Inaticabtagene Autoleucel)用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)关键性临床研究数据,研究中显示出:

总体缓解率高且达深度缓解，3个月内的总体缓解率(ORR)高，在39例接受赫基仑赛注射液回输的患者中,有32例患者达到缓解,3个月内的ORR为82.1%(95%CI:66.47, 92.46)。3个月时的总体缓解率(ORR)高:在39例接受赫基仑赛注射液回输的患者中,经IRC评估有25例患者达到缓解,3个月时的ORR为64.1%(95%CI:47.18, 78.80)。CR(完全缓解)率高:32例3个月内获得ORR的患者中,26例为CR, CR率达66.7%(26/39)。25例3个月时获得ORR的患者中,20例为CR,CR率达51.3%(20/39)。MRD阴性率高:3个月时和3个月内达CR或CRi患者中MRD阴性率分别为92.0%和100%。

CAR-T细胞免疫疗法的发展

近年来，癌症治疗方法发展迅速，尤其是免疫疗法是发展最快的癌症治疗方法之一。CAR-T细胞免疫疗法在癌症治疗中取得了令人瞩目的成果，免疫疗法逐渐成为恶性血液病的关键治疗选择。从 2017 年 8 月和 2017 年 10 月率先获得 FDA 批准用于治疗白血病和淋巴瘤的 Kymriah 和 Yescarta，到 CB-010 疗法等最新进展，它们都在恶性肿瘤中发挥着关键作用，尤其是在病例中复发和难治性癌症

1.Kymriah (Tisagenlecleucel)

Kymriah 是 FDA 于 2017 年 8 月 31 日批准的第一个 CAR-T 细胞产品（CD19/FMC63），用于治疗B 细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者（25 岁以下）是难治性或第二次或以后复发 ]。2018 年 5 月 2 日，Kymriah 获批用于治疗经过两线或多线全身治疗后的复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成年患者，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤 (FL) 引起的高级 B 细胞淋巴瘤 (HGBCL) 和 DLBCL。2022 年 5 月 27 日，Kymriah 被 FDA 批准用于治疗两线或多线全身治疗后成年 R/R FL 患者的新适应症。此次批准基于全球 2 期 ElARA 试验（NCT03568461），标志着 Kymriah 的第三个适应症并扩大了待解决的疾病范围。

2.Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel)

Yescarta（Axicabtagene Ciloleucel，KTE-X19）是第二代基于逆转录病毒转导CD-28的CAR-T细胞产品（CD19/FMC63），于2017年10月18日获FDA批准用于治疗R/ R 两线或多线全身治疗后的 LBCL，包括 DLBCL、原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL)、HGBCL 和转化的滤泡性淋巴瘤 (TFL)。

基于 ZUMA-5（NCT03105336）的结果，FDA 于 2021 年 3 月 3 日批准了两线或多线全身治疗后成年 R/R FL 患者的适应症。2022年4月1日，Yescarta获FDA批准用于治疗12周内R/R的成年（≥18岁）LBCL患者数月的一线化学免疫治疗，并打算继续进行自体干细胞拯救的高剂量治疗。

Yescarta 于 2021 年 6 月在中国获批，商品名为益凯达（FKC876）。

3.Tecartus（Brexucabtagene Autoleucel）

Tecartus (Brexucabtagene Autoleucel) 是第三种 CAR-T 细胞药物 (CD19/FMC63)，于 2020 年 7 月 24 日首次获批用于治疗 R/R 套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者。关键的 2 期临床试验 ZUMA-2 (NCT02601313)  包括所有接受 BTK 抑制剂治疗的 MCL 患者，其 ORR 为 93%，CR 为 67%。附加文件1：表1，该药ORR较高，但3级以上ICANS发生率达到31%，居同类药物之首。

2021 年 10 月 1 日，FDA 批准 Tectartus 用于治疗 26岁及以上患有 R/R B-ALL 的成年患者。

4.Breyanzi (Lisocabtagene Maraleucel)

2021年2月5日，Breyanzi（Lisocabtagene Maralecel）（CD19/FMC63）获FDA批准，用于治疗两线或多线全身治疗后的R/R LBCL成年患者。

2022 年 6 月 25 日，FDA 批准 Breyanzi 用于经过一种先前治疗后的 R/R LBCL。通过此次批准，Breyanzi 现在在 R/R LBCL 中拥有任何 CAR-T 疗法中最广泛的患者资格。

5.Abecma（Idecabtagene Vicleucel）

Abecma（Idecabtagene Vicleucel，bb2121）是第一个CAR-T细胞药物（BCMA/C11D5.3），于2021年3月26日获得FDA批准。该产品可用于治疗四线治疗后的R/R MM成人患者或更多疗法，包括免疫调节、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体 。

6.Carvykti (Ciltacabtagene Autoleucel)

Carvykti作为2022年2月28日获FDA批准的中国首个CAR-T细胞疗法（BCMA/VHH-VHH），是全球第二个靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。Carvykti 在三个或更多先前的治疗后使用，包括免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂以及抗 CD38 抗体，并且是患有进展性 R/R MM 成人的最后治疗选择之一。

7.Relmacabtagene Autoleucel (Relma-cel, JWCAR029)

Relma-Cel (JWCAR029) (CD19/FMC-63)作为二线或以上治疗适合治疗DLBCL患者。转导的自体 CD4 +和 CD8 + T 细胞在 Relma-cel 中表达 tEGFR 和 CD19 特异性 CAR [ 93 ]。Relma-cel 表达的 CAR 结构与另一种 CAR-T 细胞产品 Breyanzi (CD19/4-1BB/CD3-ζ) 的结构相当。Breyanzi 在 R/R LBCL 中具有高反应率并且与低水平毒性相关。

小结

由于其安全性和可控性，CAR-T免疫疗法已成为治疗某些R/R恶性血液病的关键新方法。然而，其高成本、复杂的制造工艺和细胞毒性对其临床应用提出了挑战。CAR-T 细胞疗法与 PD-1/PD-L1、依鲁替尼、PI3K 抑制剂等的联合疗法在治疗血癌方面取得了显着效果。联合疗法已被证明可以增强 CAR-T 细胞的功能并延缓其衰竭，抑制 TME 并减少细胞毒性作用。因此，应进行前瞻性临床试验以证明这些选择的可行性。

参考来源：

1.Lu J, Jiang G. CAR-T 治疗血液系统恶性肿瘤的历程。分子癌。2022 年 10 月；21(1)：194。DOI：10.1186/s12943-022-01663-0。PMID：36209106；PMCID：PMC9547409。

2.https://news.iresearch.cn/yx/2022/12/455935.shtml

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