Hum Mol Genet：编码泛素水解酶的USP48的突变与常染色体显性非综合征性遗传性听力损失有关
2021-06-25 AlexYang MedSci原创
听力损失是最常见的感官障碍，估计影响全世界6%的人口。大约60%的遗传性耳聋是由于内耳结构的异常，如耳蜗和听觉神经。其遗传可分为综合症（30%以上的病例）和非综合症（70%以上的病例）两种形式。尽管已
听力损失是最常见的感官障碍，估计影响全世界6%的人口。大约60%的遗传性耳聋是由于内耳结构的异常，如耳蜗和听觉神经。其遗传可分为综合症（30%以上的病例）和非综合症（70%以上的病例）两种形式。尽管已经有大约120个基因与非综合症遗传性听力损失（NSHHL）有关，但目前的基因测试在几乎一半的案例中无法提供诊，表明了还存在许多新的耳聋基因。
非综合征遗传性听力损失（NSHHL）是一种遗传上的异质性感觉障碍，已经有大约120个基因与之相关。
近期，有研究人员通过外显子测序和数据汇总，发现了一个家族中有6名受影响个体和1名不相关的NSHHL患者，该不相关的患者中USP48存在预测的有害错义变异。研究人员还发现第8名患者存在单侧耳蜗神经增生和同一基因的一个新的剪接变异。USP48在进化约束下编码一个泛素羧基末端水解酶。变体的致病性得到了体外实验的支持，即体外实验显示变异的蛋白质不能水解四泛素。相应地，包含有家族性错义变异的蛋白质的三维结构分析显示，其影响了控制与泛素结合的一个环。另外，与USP48对听觉功能的贡献相一致，免疫组织学显示，该蛋白在发育中的人类内耳中表达，特别是在螺旋神经节神经元、外沟、螺旋边缘的齿间细胞、血管纹、Reissner膜以及对听觉发育至关重要的瞬态Kolliker器官中。斑马鱼中敲除USP48（USP48同源蛋白）表现为初级运动神经元发育延迟，支配耳朵的平衡听觉神经元发育较差，游泳速度下降并有绕圈游泳行为，表明存在前庭功能障碍和听力受损。与此相印证的是，声学惊吓反应试验显示，缺乏USP48功能的斑马鱼在600Hz和800Hz时的听觉反应明显下降。
usp48斑马鱼敲除模型
综上所述，他们通过结合外显子测序、动物模型、免疫组织学和分子检测多种方法，阐释了一个新的常染色体显性NSHHL基因USP48。
原始出处：
Sissy Bassani， Edward Beelen， Mireille Rossel et al. Variants in USP48 encoding ubiquitin hydrolase are associated with autosomal dominant non-syndromic hereditary hearing loss. Hum Mol Genet. May 2021
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