Nature Communications：极具创新性的科研思路来了！心脏永不缺氧可能吗？以动物为“师”

心脏疾病严重危害人类健康，是全球人口最主要的死亡原因之一。长期以来，大量关于心脏疾病预防和治疗的研究取得了巨大成就，但尚未能完全攻克该类疾病，也未找到完全预防该病的有效方法。

然而，有意思的是，有一种动物——裸鼹鼠（NMR），虽然长期处于缺氧环境，却不会患任何心脏疾病，具有超强的对抗低氧和防止缺血再灌注损伤的能力。因此，揭示该物种的基因表型特点和代谢特征，对于研究如何预防和治疗心脏疾病具有重要的科研意义。

近日，研究人员在Nature Communications杂志发表研究成果，比较了裸鼹鼠（NMR）和其它种类鼹鼠、小鼠（C57）的心脏组织的差异，在RNAseq、代谢组学、途径富集分析等方面进行研究，探讨心脏对抗缺氧的具体机制。本研究的一大亮点在于，为人类心脏疾病研究指明了新的方向。

一、研究内容与思路

1、裸鼹鼠已进化出一种独特的心脏基因表达

作者采用RNAseq对多种鼹鼠的心脏基因进行检测，发现裸鼹鼠（NMR）进化出一种不同于任何其他鼹鼠属的心脏基因表达谱，也不同于金鼹鼠的外群和C57小鼠。由此可见，长期缺氧的生活环境让NMR的心脏基因表达谱发生改变，适者生存。 

进一步探讨发现，NMR心脏中30个表达最丰富的基因，展现出能量代谢的适应性改变，排名前10的基因基本都为NMR独有，且主要以代谢适应为主的——NMR心脏中表达最丰富的是线粒体氧化磷酸化复合物基因，而其他物种表达最丰富的基因与心肌收缩和供氧有关。

研究思路1：首先发现NMR生存环境恶劣，长期处于缺氧环境，却表现出极长的寿命以及基本无心血管疾病。对此，作者从NMR几乎无患心血管疾病角度出发，检测了NMR与其他非洲鼹鼠属和C57野鼠的心脏基因，发现NMR心脏基因发生改变，这可能是其未患心血管疾病的原因。

2、差异基因表达图谱

作者对RNAseq数据进一步分析发现，NMR中电子传递链酶相关的基因呈现高表达。其中，线粒体基质甲基转移酶蛋白12、细胞色素C氧化酶、NADH脱氢酶2、细胞色素B、ATP6的mRNA含量均升高。

研究思路2：进一步分析基因检测结果，发现代谢相关的基因显著富集，表明NMR代谢效率高，更容易适应缺氧等环境。

3、裸鼹鼠已经进化出独特的心脏代谢特征

作者采用非靶向代谢组学分析裸鼹鼠和和非洲鼹鼠属其他成员以及野生型C57小鼠的心脏组织的核磁共振波谱(MRS)发现，NMR存在独特的心脏代谢特征。

接着，采用主成分分析(PCA)和线性判别分析(LDA)发现：相比于其他小鼠，NMR小鼠心肌细胞中的糖原和葡萄糖-1-磷酸浓度明显升高，心肌肌酸升高，但血浆代谢物中没有胰岛素及碳水化合物升高的现象。

这表明，裸鼹鼠主要依靠心脏储存的葡萄糖进行代谢和能量供给，而不是主要依赖心脏之外的能量供给，其心脏中存在潜在的能量储备途径。

研究思路3：作者发现是代谢相关基因发生变化，对此，采用代谢组学对NMR及其他鼠类进行进一步分析发现，NMR具有独特的心脏代谢特征——NMR能量供给途径与其他鼠类不一样，其心脏可以自行进行能量供给。

4、NMR中HIF-1α蛋白表达具有较强稳定性

作者检测了HIF-1α蛋白表达情况，发现：在正常氧气情况下，NMR心脏中的HIF-1α蛋白表达情况十分稳定；而在低氧环境下，其心脏中的与氧利用和调节相关HIF-1α蛋白显著增加。

研究思路4：HIF-1α蛋白是缺氧诱导因子，当机体处于低氧环境中时，HIF-1α表达会增加，由此来让机体适应低氧环境。对此，作者检测了NMR中HIF-1α的表达情况。

5、NMR对缺血再灌注损伤具有较强抵抗力

作者检测了NMR心脏对缺血缺氧的生理适应能力，发现：相比于其他小鼠，在平常状态下其左心室压力、心率都处于较低的功能水平，体现了裸鼹鼠对极端环境的适应性。

之后，作者对NMR进行缺血再灌注处理发现，在缺血状态下其心脏的能量供应增加，腺嘌呤核苷酸、葡萄糖、乳酸均明显升高，琥珀酸盐水平明显降低（指标越高，心脏缺氧损伤越严重）。心脏检查发现，经历缺血后其心脏不产生任何梗塞或疤痕组织，而其他小鼠心脏则显示出广泛的组织损伤。

进一步，作者分析在缺血期间，裸鼹鼠心脏细胞内乳酸升高，但乳酸盐流出较少，可能是储备糖原分解的糖酵解过程引起的内源性乳酸增加，进而将乳酸转化为能量。

研究思路5：经过上述分析发现了NMR心脏的特殊之处。那回归实际，人为给予极端环境，观察NMR心脏损伤情况以及系列代谢指标变化情况。对此，作者选择了缺血缺氧环境，处理后检测发现，NMR心脏未出现明显损伤但代谢指标发生变化，进一步表明NMR心脏通过调节代谢来适应环境。

小结

人类心脏对缺血缺氧较为敏感，容易因血氧供应不足而造成心脏损伤，而NMR却对缺氧具有适应能力，这与其心脏特殊的基因表达和特殊的代谢能力有关。此外，研究认为，裸鼹鼠独特的心脏基因表达影响着线粒体以及代谢，从而发挥抗心脏衰老目的。

上述发现，对于研发人类心脏疾病的新的治疗、预防方法和促进心脏生理学、医学进步具有重要意义，比如：如何增强对缺血的抵抗力，减少心脏病发作等事件中重要组织的血流损失所造成的危害等等。

参考文献：

[1] Faulkes, C. G., Eykyn, T. R., Miljkovic, J. L., Gilbert, J. D., Charles, R. L., Prag, H. A., Patel, N., Hart, D. W., Murphy, M. P., Bennett, N. C., & Aksentijevic, D. (2024). Naked mole-rats have distinctive cardiometabolic and genetic adaptations to their underground low-oxygen lifestyles. Nature communications, 15(1), 2204.