JAMA Oncol：不是没差异，而是缺乏发现差异的“慧眼” —肿瘤生存评价定量指标RMST
2018-05-10 慧语 肿瘤资讯
临床获益在后期才能体现出优势的抗癌疗法，如免疫治疗，传统的评价指标如HR并非最佳选择。主要原因是计算HR的Cox回归模型要求满足等比例风险假设，而对于生存差异主要体现在治疗中后期的免疫治疗来说，采用HR进行评价很可能将原本有差异的药物，得到统计分析的阴性结果。那么，究竟应该如何解决这个问题呢？近日，《JAMA Oncol》上的一篇文章可能会解决这个问题。
临床获益在后期才能体现出优势的抗癌疗法，如免疫治疗，传统的评价指标如HR并非最佳选择。主要原因是计算HR的Cox回归模型要求满足等比例风险假设，而对于生存差异主要体现在治疗中后期的免疫治疗来说，采用HR进行评价很可能将原本有差异的药物，得到统计分析的阴性结果。那么，究竟应该如何解决这个问题呢？近日，《JAMA Oncol》上的一篇文章可能会解决这个问题。
背景：新的抗癌治疗，如免疫治疗，疗效会有延迟的现象，因此对于采用免疫治疗的患者而言，其临床获益需要更长的时间才能够反应出来。传统的统计分析方法，如Log-rank和Cox回归对于评价长期的疗效，并非最佳选择，因为其检验效能不高，导致不能检验出组间的差异。例如图A中的KM生存曲线，比较西妥昔单抗+化疗 vs 贝伐单抗+化疗 的OS差异，计算得到HR=0.88，95%CI： 0.72-1.08，P=0.24。虽然P值不显着，但从点估计的结果来看西妥昔组还是有一定获益的。进一步在KM曲线上来看，30个月之前，两组的生存曲线几乎一致，但30个月之后，西妥昔组的生存曲线明显高于贝伐单抗组。这个结果显示西妥昔的疗效需要更长的时间才能够反映出来，因此使用HR进行评价并不是很合适（计算HR的Cox回归需满足等比例风险假设）。此外，长期的生存获益还可以比较某个特定时间点的生存率。还以此例，60个月时，西妥昔与贝伐单抗组的生存率分别为27%和17%，前者优于后者。但这种比较仅仅局限于某个特定时间点，无法比较在此之前和之后一段时间内的生存差异。
本研究主要介绍一种新的统计分析方法，评价新疗法相对于传统治疗的长期生存获益优势。
图A 西妥昔与贝伐单抗组OS的比较
图B贝伐单抗组（左）与西妥昔组（右）患者36~72月RMST比较
方法：图A中KM曲线刻画了两组患者在整个研究过程中OS的变化趋势。其中西妥昔组患者曲线的尾部明显抬高，证明西妥昔有长期的治疗获益。因此，合理比较长期生存获益的方法是比较某段时间内生存曲线下面积的大小。例如，本例中比较36~72月之间两条曲线下面积（图B），即本文主要介绍的RMST（restricted mean survival time）方法，RMST可以理解为在一段时间内的平均生存时间，其差异可以定量地平均不同治疗导致的疗效之间的差异。本文将上例中治疗结直肠癌患者公开报道的数据，采用RMST方法重新进行评价。
结果：图B中贝伐单抗组与西妥昔组患者36~72月的RMST分别为10.8月和8.3月。也就是说，相对于贝伐单抗治疗的患者，接受西妥昔治疗的患者，在治疗后的3~6年中，平均生存时间会长10.8-8.3=2.5月（95%CI，0.0~5.0月，P=0.05）。这种解释更有利于医生从临床角度理解长期生存获益的含义。
此外，还可以采用平均生存率的概念来解释。还以此例为例，由于两个曲线下面积的时间间隔都是36个月，因此，平均生存率可以用各自的平均生存时间除以36个月。西妥昔与贝伐单抗组的平均生存率分别为30.0%和23.1%，差异为6.9%（95%CI，0.0%-13.9%）。这样在一个时间段内平均生存率的比较，要比单个时间点OS的比较更为稳健。但需要注意的是，对于OS临床获益原因的解释过程中，需要注意那些在治疗过程中由于疾病进展而采用其它方法治疗的患者。
结论：从成本-效益的角度来考虑，根据长期生存获益指标RMST来选择抗癌治疗方案更为合适。但RMST在使用时需要注意时间窗的选择，因为不同的时间窗得出的RMST不同。如何定义“长期”对应的时间窗，应根据实际的临床情况。例如，在了解常规治疗对应的生存时间范围后，可以选择其75%分位数以上的时间作为“长期”的时间窗。本文提出的RMST方法对于探索有价值的预测因素也有积极的作用，尤其是那些需要长时间随访后才能观察到生存获益的预测指标。
原始出处：
Miki Horiguchi，et al.Quantification of Long-term Survival Benefit in a Comparative Oncology Clinical Study.JAMA Oncol.May 3， 2018
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