J Clin Oncol：pembrolizumab治疗复发难治的经典型霍奇金淋巴瘤有疗效
2017-04-29 任我行@血液科 肿瘤资讯
经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种治愈率很高的肿瘤，但对于放化疗难治或治疗后复发的患者，缺乏有效的治疗方案。cHL的肿瘤细胞-霍奇金Reed-Sternberg（HRS）细胞常具有染色体9p24.1的异常，这使得PD-1分子的配体PD-L1和PD-L2异常高表达，这些为在复发难治的cHL使用PD-1抑制剂提供了遗传学基础。KEYNOTE-087临床试验探索了pembrolizumab治疗复发难治的
研究背景
挽救化疗后行自体干细胞移植（ASCT）是rrHL的标准治疗。在上述治疗失败的情况下，可以使用CD30单抗（Brentuximab vedotin， BV）进行治疗。近期，BV被批准用于的ASCT后高危rrHL患者的巩固治疗。尽管BV在ASCT治疗失败的患者中的治疗总体有效率（ORR）为75%，但是中位的缓解时间仅为6.7个月。一项研究回顾性分析了来自两个I期临床试验中20例未接受ASCT的rrHL患者，包含18例拒绝ASCT或因化疗抵抗不适合ASCT的患者，BV的有效率仅为30%。
Pembrolizumab是一种高度选择性的人源化的IgG4/к型抗体，pembrolizumab通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用发挥其抗肿瘤作用，现有的数据显示，pembrolizumab治疗效果明显且具有较高的安全性，已被批准用于多种肿瘤的治疗。Pembrolizumab在2到10mg/kg的剂量范围内疗效相近，因此，在药代动力学研究的基础上，pembrolizumab的推荐使用剂量为200mg，每3周一次。
前期的Ib期临床研究显示，pembrolizumab在rrHL 中的治疗有效率为65%。鉴于ASCT及后续治疗后失败的或不适合ASCT的rrHL患者的治疗手段亟待提高，研究者设计了一项II 期临床试验，研究根据患者之前接受的治疗以及移植与否将所有患者分为3个队列，系统评估了pembrolizumab在3组患者中的安全性和有效性。
研究方法
该研究纳入的患者包括以下三组：1. 接受ASCT和随后的BV治疗后进展的患者（队列1） 2. 接受挽救治疗和BV治疗后进展的患者（因化疗抵抗故不适合做ASCT）（队列2）3. 接受了ASCT但未接受BV后进展的患者（队列3）。所有患者接受每3周一次200mg的pembrolizumab治疗，治疗时间为两年，只有在确定的疾病进展（PD）、难以耐受的毒性或研究者决定停药的时才可以中段治疗。对于完全缓解（CR）的患者，最低用药时间为6个月（必须在明确CR后使用2次以上的pembrolizumab）。值得注意的是，对于首次出现疾病进展（PD）的患者，在临床稳定和研究者的批准的情况下可以继续治疗。
研究结果
在2015年6月至2016年3月之间，研究共入组了210例患者（队列1： 69人，队列2： 81人， 队列3：60人 ）。全体患者的ORR为69.0%（95%CI， 62.3%-75.2%）。完全缓解率（CRR）为22.4% (95% CI，16.9% -28.6%)。 对于不同的队列而言，队列1的ORR为73.9% （95% CI， 61.9%- 83.7%），队列2的ORR为64.2% （95% CI， 52.8% -74.6%），队列3的ORR为 70.0% （95% CI， 56.8% to 81.2%）。在所有的患者中，超过90%的患者出现了肿瘤负荷的下降（主要出现在首次评估，图1）。对于一线治疗耐药的73例患者（原发耐药）的中的ORR要显着高于队列2中患者的ORR 64.2% （95% CI， 52.8% -74.6%）。除此之外，在对所有前期治疗均耐药的23例患者中，ORR仍高达56.5% （95% CI， 34.5% to 76.8%）。
图1. 肿瘤负荷下降及疗效持续时间(A.全体患者， B.队列1， C. 队列2， D. 队列3)
在全体患者中，中位的缓解持续时间（DOR）仍未达到，在6个月时，总生存（OS）率99.5%，无进展生存（PFS）率为72.4%。中位OS没有达到，仅4例患者死亡。从研究开始至今，仍然有97（46.2%）例患者在使用pembrolizumab，全体患者中9个月的OS率和PFS率分别为97.5%和63.4%。
研究者同时分析了生物标志物与疗效之间的关系。在可以分析的177例患者中，有176例患者PD-L1阳性。研究者将PD-L1的表达根据强度（0-3）、膜染色以及组织细胞染色进行分类。值得注意的是，在所有患者中90.4%的患者具有最高强度的PD-L1的表达，此外PD-L1的强度越高，治疗有效率似乎亦越高（图2）
图2：PD-L1的表达与疗效之间的关系（A. PD-L1表达强度，B.膜染色，C.组织细胞染色）
在安全性方面，最常见的治疗相关的不良反应（TRAEs）为甲状腺功能低下（12.4%）和发热（10.5%）。最常见的3/4级的TRAEs为中性粒细胞减少（2.4%），呼吸困难（1%）和腹泻（1%）。9例（4.3%）患者因TRAEs而停止治疗，26例患者（12.4%）因TRAEs而出现了治疗方案的变动。
讨论及结论
作为一项II期临床研究，该研究的结果为PD-1抑制剂pembrolizumab在cHL中的应用提供了更高的证据级别，尽管前期的研究表明PD-1抑制剂nivolumab治疗ASCT和BV治疗后复发的患者缓解率很高，但不同于nivolumab研究的之处是，在本项研究中，本项研究纳入了队列2（接受挽救治疗和BV治疗后进展，化疗抵抗不适合ASCT）的患者以及队列3（接受了ASCT但未接受BV后进展的患者）这些研究对象， 这些在nivolumab的研究中没有包括。除此之外，尽管ORR方面，nivolumab与pembrolizumab两者接近，但CRR方面，pembrolizumab（22%）要高于nivolumab（9%）。除此之外，pembrolizumab的输注反应显着低于nivolumab。
因此，pembrolizumab治疗rrHL具有较高的缓解率且安全性较好，为rrHL的治疗提供了新的治疗手段。
点评：
pembrolizumab治疗rrHL治疗取得了较好的治疗效果，与CD30单抗BV不同的是，perbrolizumab治疗rrHL的疗效持续时间长，除此之外，不管对于化疗敏感或抵抗的患者，perbrolizumab疗效相当，而CD30对于化疗抵抗的患者则疗效较差。研究的出彩之处在于，纳入了队列2和3两组患者，并同时证实pembrolizumab在这两组患者中的有效性，为pembrolizumab用于这部分患者的治疗提供了依据，可以说是扩大了适应症，尽管作者指出pembrolizumab相对于nivolumab具有一些优势，包括CRR较高等，但是仍然需要随机对照的临床试验进行验证。
原始出处：
Chen R， Zinzani PL， Fanale MA，et al. Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2017：JCO2016721316.
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