Anesthesiology：S1PR2可抑制巨噬细胞并损害宿主对脓毒症的防御能力
2015-08-03 张森 译 MedSci原创
脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），全身性炎症反应和引发多器官衰竭与死亡的菌血症是脓毒症的两大特征。目前，脓毒症是世界范围内危重病人死亡的主要原因，对脓毒症患者来说，肺通常是最先受累的器官，脓毒症引发的急性呼吸衰竭的死亡率超过40%。尽管生命支持治疗技术不断在进步，但是由于一些菌株对抗菌药物的抗药性不断增加，脓毒症患者生存率的改善依然受到限制。为了解决这些感染性威胁，加强宿主的免
脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），全身性炎症反应和引发多器官衰竭与死亡的菌血症是脓毒症的两大特征。目前，脓毒症是世界范围内危重病人死亡的主要原因，对脓毒症患者来说，肺通常是最先受累的器官，脓毒症引发的急性呼吸衰竭的死亡率超过40%。尽管生命支持治疗技术不断在进步，但是由于一些菌株对抗菌药物的抗药性不断增加，脓毒症患者生存率的改善依然受到限制。为了解决这些感染性威胁，加强宿主的免疫应答变的尤其重要。
巨噬细胞是宿主体内的前哨细胞，并且在早期感染阶段的固有免疫中发挥重要作用。有效内化及通过肺泡巨噬细胞的吞噬作用清除入侵的病原体是维持气道无菌的重要防御机制。鞘氨醇-1-磷酸酯（S1P）是哺乳动物膜鞘脂的一种天然生物活性代谢物并且能够调节许多细胞的生物学功能。有研究表明S1PR2是巨噬细胞中数量最多的S1P受体，内皮细胞S1PR2是内毒素血症中血管炎症反应的关键调节因子。然而，S1PR2如何在巨噬细胞对细菌感染的反应中发挥调节作用仍不清楚。因此本研究探讨S1PR2在脓毒症中的抗菌防御作用及体外S1PR2介导的吞噬作用的具体信号调节机制。
本研究通过对野生型或S1PR2-缺陷小鼠实施盲肠结扎穿孔术，或向小鼠气管内滴入大肠杆菌来诱导多微生物脓毒性小鼠模型。检测骨髓重建小鼠或巨噬细胞缺陷小鼠的S1PR2特异性细胞的抗菌能力，同时检测骨髓巨噬细胞中对S1PR2介导的吞噬作用反应的信号分子。此外本研究招募25位危重患者，探讨S1PR2表达水平及其与脓毒症严重程度的相关性。
基因缺失及S1PR2药物抑制剂都显著限制细菌学检测组织载菌量，减少肺损伤及提高患者生存率（基因缺失，S1PR2+/+ (0%) vs. S1PR2-/- (78.6%)，P＜0.001；药物抑制剂，载体(9.1%) vs. S1PR2拮抗剂(22.2%)，P＜0.05）。这种保护有益于增强S1PR2缺失巨噬细胞的吞噬作用（平均荧光强度，2035.2±202.1 vs. 407.8±71.6，P＜0.001）。巨噬细胞S1PR2的缺失抑制RhoA依赖细胞的收缩，并且促进信号通路依赖细胞外刺激的IQGAP1-Rac1依赖的“伪足”突起。对脓毒症患者来说，外周血单核细胞S1PR2水平的增加与脓毒症的严重程度成正相关（r= 0.845, P< 0.001）。
本研究表明：在小鼠脓毒症模型中，S1PR2缺失增强了巨噬细胞的抗菌清除能力并提高了小鼠的生存率，这有益于增强S1PR2缺失的巨噬细胞吞噬能力。针对S1PR2信号的靶向治疗也许可以为脓毒症的预防和/或治疗方法提供一个有前景的治疗途径。
Hou J1, Chen Q, Zhang K, Cheng B, Xie G, Wu X, Luo C, Chen L, Liu H, Zhao B, Dai K, Fang X.Sphingosine 1-phosphate Receptor 2 Signaling Suppresses Macrophage Phagocytosis and Impairs Host Defense against Sepsis.Anesthesiology. 2015 Aug;123(2):409-22.
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