大麻素—肺动脉高压辅助治疗的新视角

肺动脉高压（PH）是指由肺循环中的血压（BP）升高引起的一组临床症状。根据最新分类，当静息时平均肺动脉压（mPAP）超过25 mmHg，经右侧心导管检查证实时，诊断为PH。世界卫生组织 (WHO) 将 PH 分为 5 组：肺动脉高压 (PAH)、左侧心脏病引起的 PH、慢性肺病引起的 PH、慢性血栓栓塞性 PH 和原因不明和/或多因素病理机制的 PH。由于右心室 (RV) 过度超负荷，PH 常导致心力衰竭，从而导致患者死亡。PH的发展是复杂的，其发病机制包括血管内皮细胞功能障碍，肺动脉过度收缩，血管和RV重构（肌细胞增殖和肥大）、炎症、氧化应激和血栓形成。

目前治疗 PH 的药物包括 5 型磷酸二酯酶 (PDE-5) 抑制剂（如西地那非）、可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂（riociguat）、内皮素受体拮抗剂（ERAs）（如波生坦）、前列环素（PGI 2）类似物（例如，伊洛前列素）和前列环素受体 (IP) 激动剂 (selexipag)。联合治疗已成为治疗大部分有症状的 PH 患者的当代护理标准。然而，这种疗法并不能确保肺阻力的长期正常化，这是一个不利的预后因素。

几个世纪以来，大麻素一直被用于娱乐和药用目的。吸食时，大麻素主要引起中枢神经系统的变化。此外，报告表明大麻素会影响呼吸和循环系统。大麻具有镇痛、抗惊厥和抗哮喘的特性。对植物来源的大麻素（植物大麻素）和哺乳动物生物体产生的内源性大麻素（花生四烯酸衍生物）的影响的研究最近受到了广泛关注。众所周知，内源性大麻素系统 (ECS) 在某些类型的高血压（包括 PH）中上调 ，并且 ECS 成分可能具有抗增殖作用。

大麻素对全身血管的影响是什么？是否可作为PH的辅助治疗？

心肺系统中的大麻素

大麻素是一组亲脂性化合物，它们都与大麻素受体 (CB-R) 相互作用。内源性大麻素系统 (ECS) 成分包括，例如，经典的 G 蛋白偶联大麻素受体 CB 1 -R 和 CB 2 -R，CB 1 -R 在大脑、肝脏、生殖系统、骨骼肌和心血管系统（包括肺血管）中的存在已得到证实。

大麻素对全身的影响

ECS 不太可能是在生理条件下调节心血管参数的主要元素，尽管它在病理状态中起着重要作用。自 1990 年代以来，人们一直在研究大麻素对血管的影响，并且新的研究不断涌现。体循环中的大麻素导致血管松弛，斯坦利等人在 2014 年对此进行了广泛描述。在这篇综述中，我们重点关注在斯坦利等人之后发表的论文。各种大麻素引起的松弛可能取决于内皮和/或受体（例如，CB 1 -Rs）。单个化合物的效力取决于血管床和物种。

全身与肺循环

ECS位于肺循环，其内源性大麻素成分可引起全身血管舒张，导致血压下降。因此，问题是这些成分是否也会对肺循环产生降压作用。此外，大麻素可以通过吸入给药。从药理学的角度来看，这种递送方法可以加速它们在肺循环中的作用。在考虑这个问题时，应注意全身血管和肺血管之间的异同，因为这些因素会影响大麻素的作用机制。肺血管结构中一个极其重要的元素是内皮，尽管它是一个机械屏障，但它也通过合成血管活性化合物参与维持适当的血管张力。在正常情况下，肺循环是一个低压、低阻力、高容量的系统。区分体循环和肺循环的最重要特征之一是存在一种在缺氧时扩张血管的机制。全身动脉随着氧浓度降低而松弛，而肺血管因缺氧和血液氧合增加而收缩，将血液输送到含氧量更高的区域。缺氧会导致缺氧性肺血管收缩 (HPV) 和缺氧通气反应。

大麻素影响肺循环

与在体循环中一样，大麻素也显示出在孤立的肺血管中具有血管舒张作用。大麻素在人肺动脉 (hPA) 中显示出浓度依赖性血管舒张作用。值得注意的是，最常用的肺血管收缩剂反映了参与 PH 病理生理学的血管收缩剂。LPI 显示出最强的血管舒张作用，但这种作用可能是由于使用去氧肾上腺素来收缩血管。此外，CBD 和 LPI 会导致人类肺血管的时间依赖性松弛。CBD和 LPI的单一浓度在 15 分钟后产生约 20% 的血管初始松弛，120 分钟后增加到约 70%。

PH 中的大麻素—体内和体外研究

尽管大麻素对孤立血管的影响已经得到了很好的研究，但体内研究仍然很少。ECS 可能在与内源性大麻素-CB 2 -R 轴相关的 PH 中发挥重要作用。在左肺动脉闭塞诱导的小鼠 PH 模型中，研究人员发现 CB 2 -R 缺陷（Cnr2 ^-/-) 小鼠有更强的心肌细胞肥大和增加的富尔顿指数。大麻素对肺血管张力的上述影响以及 CBD 对 PH 动物模型的潜在有益影响的新报告可能为进一步研究提供基础。在大麻素中，探索 PH 的新疗法可能是有用的，特别是当有可能创造具有选择性和更集中作用的合成大麻素时。

研究结论：

大麻素通过内皮依赖性或基于受体的机制在调节肺血管张力方面发挥作用（上图)，这可能有助于降低肺阻力。此外，发现肺动脉中的内源性大麻素负反馈机制负责减弱激动剂引起的血管收缩，这也可能在 PH 的治疗中发挥重要作用。CBD 被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗成人多发性硬化患者的耐药性癫痫发作和痉挛，对血管内皮也有保护作用，降低 RVSP 和/或心脏重塑并增加实验 PH 的饱和度，以及其对肺动脉的血管舒张作用。因此，（内）大麻素代表了一种潜在的新治疗策略，可作为 PH 的附加疗法。尽管如此，应该强调的是，尚未进行大麻素治疗 PH 的临床试验；因此，它们的治疗潜力尚未转化为临床实践。此外，单项实验研究表明 AEA 和 2-AG 可以收缩血管和/或增加 PAP。需要进一步的实验和临床研究来解释这些不准确之处。

文献出处：

Krzyżewska A, Baranowska-Kuczko M, Mińczuk K, Kozłowska H. Cannabinoids-A New Perspective in Adjuvant Therapy for Pulmonary Hypertension. Int J Mol Sci. 2021 Sep 17;22(18):10048. doi: 10.3390/ijms221810048. PMID: 34576212; PMCID: PMC8472313.