HPV感染诊治专家共识
2017-08-10 薛凤霞、刘宏图、刘朝晖 中国实用妇科与产科杂志
一、人乳头瘤病毒感染概述人乳头瘤病毒（HPV）感染是常见的女性下生殖道感染，属于性传播感染。HPV病毒是小DNA病毒，主要侵犯鳞状上皮的基底层细胞以及位于宫颈转化区的化生细胞，直接的皮肤-皮肤接触是最常见的传播途径。目前发现，HPV病毒有100多个型别，其中40个以上的型别与生殖道感染有关。根据其引起宫颈癌的可能性，2012年国际癌症研究机构（InternationalAgency for R
一、人乳头瘤病毒感染概述
人乳头瘤病毒（HPV）感染是常见的女性下生殖道感染，属于性传播感染。HPV病毒是小DNA病毒，主要侵犯鳞状上皮的基底层细胞以及位于宫颈转化区的化生细胞，直接的皮肤-皮肤接触是最常见的传播途径。
目前发现，HPV病毒有100多个型别，其中40个以上的型别与生殖道感染有关。
根据其引起宫颈癌的可能性，2012年国际癌症研究机构（InternationalAgency for Research on Cancer，IARC）将其分为高危型、疑似高危型和低危型。
前两者与宫颈癌及高级别外阴、阴道、宫颈鳞状上皮内病变（squamousintraepithelial lesion， SIL）相关，后者与生殖器疣及低级别外阴、阴道、宫颈SIL相关。
常见的高危型有：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12个型别；疑似高危型有：26、53、66、67、68、70、73、82共8个型别；低危型有：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11个型别。
下生殖道HPV感染比较常见，国外报道普通人群感染率约10%。中国关于高危型HPV的人群感染率及型别分布的报道存在差异，尚缺乏多中心大样本的研究。
其消退时间主要由HPV型别决定，低危型HPV需要5~6个月，高危型HPV需要8~24个月；只有极少数HPV感染者发生临床可见的下生殖道尖锐湿疣、鳞状上皮内病变和癌等。
二、HPV检测方法
目前临床应用广泛的HPV检测方法主要为病毒基因组的DNA检测，该类检测方法很多，主要分为HPV分型检测及不分型检测。目前，也有HPV不分型基础上的部分分型检测，主要检测12个高危型及2个疑似高危型66和68，其中16、18型为分型检测，而其他为不分型检测。
分型检测的优点是可以鉴定感染的HPV具体型别，可以鉴定多型别的混合感染。分型检测在临床上可用于判断是否为同一型别HPV的持续感染或再感染。
不分型的HPV检测可以鉴定是否为高危型HPV的感染，而不能鉴定具体的型别，临床上可以用于宫颈SIL及宫颈癌的筛查，不能判断某HPV型别的持续感染或再感染。
其他的HPV检测方法有细胞学检查挖空细胞、免疫组化检测HPV抗原、HPV抗体检测，但由于敏感性低、特异性差而临床较少应用。
目前高危型HPVmRNA检测技术尤其是E6和E7mRNA的检测以及HPVDNA的定量检测技术已经出现，其临床意义有待进一步研究。
三、HPV检测的临床应用
3.1 高危型HPV检测用于宫颈癌筛查
目前高危型HPV检测已成为宫颈癌筛查的主要方法之一，常用的3种方法即细胞学与HPV的联合筛查，细胞学筛查以及HPV单独筛查。
3.1.1 HPV及细胞学联合检测进行宫颈癌筛查
联合筛查的起始年龄为30岁，终止年龄为65岁。对于65岁及以上女性，如过去20年没有宫颈上皮内瘤变（CIN）2及以上病史，同时已充分接受筛查且结果阴性，则停止筛查。联合筛查可使用分型及不分型的HPV检测方法。
（1）联合筛查结果均阴性：则每5年联合筛查1次。
（2）HPV阳性且细胞学为非典型鳞状细胞（ASC-US）：直接行阴道镜检查。
（3）HPV阳性且细胞学阴性：则12个月时重新联合筛查，或者进行HPV16和18的分型检测，若HPV16或18阳性，应行阴道镜检查，若HPV16和18阴性，则12个月时联合筛查。
（4）HPV阴性、细胞学检查为ASC-US：每3年进行1次联合筛查。另外细胞学为宫颈低度鳞状上皮内病变（LSIL）、宫颈高度鳞状上皮内病变（HSIL）以及鳞状上皮细胞癌女性，无论HPV结果如何，均直接行阴道镜检查。
3.1.2 HPV检测在细胞学结果为未明确诊断意义的ASC-US分流中的作用
目前，国内多数地区仍将细胞学作为宫颈癌的主要初筛方案，细胞学筛查的起始年龄为21岁，终止年龄为65岁。
对于细胞学为LSIL及HSIL的女性建议直接阴道镜检查；对于25岁及以上女性的ASC-US可采用HPV检测进行分流或者重复细胞学检测。
由于细胞学的敏感性较差，可能存在宫颈管或转化区细胞取材不足，也影响细胞学的敏感性。
因此，首选HPV分流，可使用分型及不分型的HPV检测方法。若高危型HPV检测阳性，建议行阴道镜检查，若高危型HPV检测阴性，3年时重复联合筛查方案。
选择重复细胞学进行分流时，若1年时重复细胞学检查结果为阴性，则回归常规筛查；若结果为ASC-US及以上，则建议阴道镜检查。
21～24岁女性ASC-US的处理有所不同，因该年龄段女性HPV感染多为一过性感染，所以首选在12个月时重复细胞学检查。
3.1.3 高危型HPV检测在宫颈癌初筛中的应用
随着大量临床试验数据的公布，宫颈癌的筛查策略有了新的变化。
2008年欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织（EuropeanResearch Organization on Genital Infection and Neoplasia，EUROGIN）推荐将高危型HPV检测作为欧洲宫颈癌的初筛手段。2015年来自美国妇科肿瘤协会（Societyof Gynecologic Oncology，SGO）以及美国阴道镜及宫颈病理协会（AmericanSociety of Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）等多个协会的13位专家提出了宫颈癌筛查的过渡期指南，在这个指南中将高危型HPV初筛作为宫颈癌筛查的替代方案。
高危型HPV用于宫颈癌初筛的起始年龄为25岁，终止年龄为65岁。高危型HPV检测结果阳性人群的分流管理如下：
（1）行HPV16、18分型检测，若HPV16或18阳性，直接推荐阴道镜检查。
（2）如果其他高危型别检查阳性，则应用细胞学进行分流，检测结果为ASC-US及其以上，直接行阴道镜检查；如果细胞学检测结果正常则在12个月时随访。高危型HPV检测结果为阴性的人群再次筛查的间隔时间，目前推荐为3年。
将HPV检测作为宫颈癌初筛方案的主要优点：（1）与细胞学初筛相比，HPV检测初筛具有更高的敏感性，对CIN2及其以上病变的诊断有很高的敏感性和较高的特异性。
（2）HPV检测初筛具有更高的阴性预测值，可有更长的筛查间隔，降低筛查成本。
当然将HPV检测作为宫颈癌筛查的初筛方案也有其不足，主要是HPV检测初筛特异性相对不高、阳性预测值较低，导致受检者心理压力增加、甚至创伤，阴道镜检查率过高、甚至过度治疗。
3.2 评估宫颈上皮内病变的治疗效果及治疗后随访
宫颈SIL经合理规范的治疗后，复发、持续和进展为浸润癌的发生率仍比正常人高，利用HPV DNA检测可以协助判断病灶是否切除干净，预测病变进展或术后复发风险，有效指导患者的术后追踪。
HPV持续阳性表示病变残留或复发的机会增加，应严密随访、及早干预；而HPV阴性者可适当延长随访间隔。建议应用HPV分型检测判断HPV阳性是持续感染还是再次感染。
3.3 评估HPV疫苗的应用效果
目前，临床应用的HPV疫苗主要为预防性疫苗，治疗性疫苗尚在研发或临床试验中。
预防性疫苗包括四价疫苗（覆盖的型别为HPV16、18、6、11）和二价疫苗（覆盖的型别为HPV16、18），两者都能有效预防由HPV16、18引发的宫颈癌，且四价疫苗能预防由HPV6、11引发的生殖器疣。
近期九价疫苗已经上市，覆盖型别为（HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11），其效果的评估需要进一步的临床验证，但是无论接种了哪种疫苗，后续的宫颈癌筛查仍十分必要。
HPV检测可用于疫苗疗效的判定及了解有无其它类型HPV感染。建议应用HPV分型检测。
四、HPV感染相关疾病的诊断和治疗
4.1 尖锐湿疣的诊断和治疗
4.1.1 尖锐湿疣的诊断
尖锐湿疣是由HPV感染引起的鳞状上皮增生性疣状病变，以20~29岁年轻妇女多见。尖锐湿疣通常依据肉眼所观察到的典型病变做出诊断。
病变多见于舟状窝附近、大小阴唇、肛门周围、阴道前庭、尿道口，也可累及阴道和宫颈。
病变初起为单个或多个淡红色小丘疹，顶端尖锐，随病变进展，病灶逐渐增大增多；可呈乳头状、菜花状、鸡冠状或团块状；疣体常呈粉红色、灰白色或棕褐色；柔软、质脆，表面可有破溃或感染。
50%~70%外阴尖锐湿疣伴有阴道、宫颈尖锐湿疣。因此，对外阴尖锐湿疣者，应仔细检查阴道及宫颈以免漏诊，并且常规行宫颈细胞学检查，以发现宫颈上皮内瘤变。对体征不典型者，需进行辅助检查以确诊。辅助检查包括：细胞学检查、醋酸试验、阴道镜检查、病理检查及HPV核酸检测。
4.1.2 尖锐湿疣的治疗
治疗方法：尚无根除HPV方法，治疗仅为去除外生疣体，改善症状和体征。应根据疣体的部位、大小、数量，患者是否可以自行用药、经济状况以及医生经验而选择治疗方法。
（1）外生殖器尖锐湿疣
①局部药物治疗：可选用下列药物
a、0.5%足叶草毒素酊外用，每日2次，连用3日， 停药4日为1疗程， 可用1~4个疗程，一般每天用量不超过0.5ml。此药刺激性小，患者可自行用药。
b、50%三氯醋酸外涂，每周1次，通过对蛋白的化学凝固作用破坏疣体。一般应用1~3次后病灶可消退，用药6次未愈应改用其他方法。
c、5%咪喹莫特霜，每周3次，用药6~10h后洗掉，可连用16周。患者能自行用药，多在用药后8~10周疣体脱落。此药为外用免疫调节剂，通过刺激局部产生干扰素及其他细胞因子而起作用。
②物理或手术治疗：
物理治疗有微波、激光、冷冻。对数目多、面积广或对其他治疗方法失败的尖锐湿疣可用微波刀或手术切除。
（2）阴道尖锐湿疣
50%三氯醋酸或10%~25%足叶草酯外用，也可选用物理治疗，但治疗时要防止黏膜损伤。液氮冷冻不推荐使用，因为可能引起阴道穿孔和瘘管形成。
（3）宫颈尖锐湿疣
治疗宫颈湿疣前需要行细胞学检查，必要时行阴道镜及活组织检查排除宫颈SIL及宫颈癌，宫颈湿疣的治疗目前尚无统一规范，可根据病情选用物理治疗、手术治疗或者50%三氯醋酸治疗。
（4）性伴侣的处理
推荐性伴侣同时进行尖锐湿疣的相关检查，并告知患者尖锐湿疣具有传染性，治愈之前禁止性生活。坚持正确使用避孕套能降低发生尖锐湿疣的风险，但避孕套不能覆盖的地方仍有HPV感染的可能。
治愈标准：尖锐湿疣的治愈标准是疣体消失，其预后一般良好，治愈率较高，但各种治疗均有复发可能，多在治疗后的3个月内复发，复发率为25%。治疗后需随访，在治疗后的3个月内每2周随访1次。对反复发作的顽固性尖锐湿疣，应及时取活检排除恶变。
4.2 宫颈癌前病变的处理
目前，宫颈癌前病变的处理原则主要依据病变程度、年龄、细胞学结果、HPV检测结果、阴道镜检查中转化区的情况及是否需要保留生育功能等综合考虑，进而制定出个体化的诊疗方案。2014年WHO将宫颈癌前病变进行了新的二级分类，CIN1相当于LSIL，CIN2和CIN3相当于HSIL。
4.2.1 CIN1的处理
CIN1多自然消退，特别是年轻女性及孕妇，CIN1的处理比较保守，需要观察。仅少数病例持续时间较长，需要治疗。
目前，对于CIN1的处理，除年轻女性及孕妇外，需要结合之前的细胞学及HPV检查结果，进行综合评价。
（1）对于细胞学检测为ASC-US、LSIL或HPV检测为HPV16（阳性）、18（阳性）或持续HPV感染的CIN1患者：
建议12个月时进行联合筛查，如果联合筛查均阴性，则3年时进行依据年龄的筛查，3年时筛查再次都为阴性，则回归常规筛查。如果细胞学病变为ASC-US及以上或HPV阳性，则行阴道镜检查。
（2）对于细胞学检测为高级别鳞状上皮内病变（ASC-H）或HSIL的CIN1患者：
如果阴道镜检查充分且宫颈管取样阴性，推荐诊断性锥切或在12、24个月时行联合筛查，如联合筛查发现一次HSIL，则转诊进行诊断性锥切；如联合筛查发现HPV阳性或者细胞学改变未到达HSIL，则行阴道镜检查；如联合筛查均阴性，则在3年时依据年龄重新筛查。
此外，回顾细胞学、组织学和阴道镜检查结果对于细胞学检测为ASC-H或HSIL的CIN1患者亦可接受，如回顾的结果需要修改，则按照修改后的结果进行处理。
21～24岁的年轻女性及孕妇，CIN1的处理相对保守，处理需要个体化。
4.2.2 CIN2、CIN3的处理
CIN3进展为癌的概率非常高，一旦诊断，需积极处理。
由于CIN2诊断结果的一致性及重复性差，目前对CIN2的处理存有争议。
CIN2中包括肿瘤性病变以及非肿瘤性病变（反应性鳞状上皮化生、萎缩以及上皮修复性改变等）。
为了能更好的区分肿瘤性的病变，2014年WHO推荐对于诊断有争议的CIN2，可以采用p16免疫组化染色，以提高宫颈病变组织学诊断以及病理医师之间诊断的一致性，p16阳性的CIN2按照CIN3处理，p16阴性的CIN2按照CIN1处理。另外Ki67免疫组化染色在CIN2的分流中也是比较有潜力的方法。
目前有些病理学家将难以区分的CIN2和CIN3归类为CIN2，3。
组织学诊断CIN2、CIN3及CIN2，3的处理，包括初始处理和治疗后随访。
（1）初始处理：
a、除外年轻女性及孕妇，如阴道镜检查充分，宫颈锥切或者破坏治疗均可。
b、对于复发的CIN2、CIN3及CIN2，3，阴道镜检查不充分或宫颈管活检发现CIN2、CIN3、CIN2，3及不能分级的CIN，均推荐诊断性锥切，不建议破坏治疗。另外子宫切除不作为CIN2、CIN3及CIN2，3的首选治疗。
（2）治疗后随访：
推荐在治疗后12个月和24个月时联合筛查，如联合筛查阴性，3年时重新筛查；如联合筛查中任何结果异常，推荐阴道镜检查同时行宫颈管取样；如所有筛查均阴性，即使年龄超过65岁，仍然需要至少20年才回归常规筛查。
切缘阳性或宫颈管取样发现CIN2、CIN3及CIN2，3者，推荐在治疗后4～6个月时行细胞学检查和宫颈管取样，另外重复诊断性锥切也可接受，若重复诊断性锥切不可行，子宫切除也可接受。
21～24岁年轻女性CIN2、CIN3及CIN2，3的处理相对保守，需个体化处理。
4.3 宫颈癌、外阴阴道SIL及外阴癌的处理
宫颈癌、外阴阴道SIL及外阴癌的处理主要参考中华医学会妇科肿瘤学分会《常见妇科恶性肿瘤诊治指南》，2014年第4版；2015年美国NCCN宫颈癌诊治指南，2012年FIGO宫颈癌诊治指南。
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